Un derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico representado por la fórmula [II]:

en la que X representa flúor, Y representa 3,4-diclorobenciloxi, R2 representa hidrógeno y R1 representa un grupo alquilo seleccionado entre n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 5-metilhexilo y 6-metilheptilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo

Derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico farmacéuticamente eficaz, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un profármaco que contenga al anterior como se define en las reivindicaciones como un principio activo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un profármaco de un derivado de ácido 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico que es un compuesto que actúa como un antagonista de mGlu2/mGluR3 que pertenece al subgrupo II de los receptores de glutamato metabólico (metabotrópicos) (mGluR) que es eficaz para el tratamiento y prevención de trastornos psiquiátricos seleccionados de esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar y epilepsia; y también de enfermedades neurológicas seleccionadas de drogo-dependencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal.

Adicionalmente, la presente invención se refiere al hallazgo de que un profármaco de un compuesto que actúa como antagonista de mGluR2/mGluR3 muestra alta actividad en la administración oral y aumenta la cantidad de exposición in vivo del compuesto parental.

Antecedentes de la invención

Los receptores de glutamato metabotrópico se clasifican farmacológicamente en tres grupos. De estos, el grupo II (mGluR2/mGluR3) se une con adenilciclasa e inhibe la acumulación de la estimulación por Forskolina de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) (véase Trends Pharmacol. Sci. 14, 13, 1993 (documento no patente 1 mencionado posteriormente)). De este modo se sugiere que los compuestos que antagonizan la acción de receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II son eficaces para el tratamiento y prevención de trastornos psiquiátricos agudos y crónicos y enfermedades neurológicas. Un derivado de ácido 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico es un compuesto que tiene un fuerte efecto antagonista en receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II.

Lista de documentos relacionados

Documento no de Patente I

Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993

Es un objeto de la presente invención proporcionar un fármaco que sea eficaz para el tratamiento y prevención de trastornos psiquiátricos seleccionados de esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar y epilepsia; y también eficaz para el tratamiento y prevención de enfermedades neurológicas seleccionadas de drogo-dependencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal; que es un fármaco que antagoni- za la acción de receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II y muestra alta actividad en administración oral.

El documento GB 2341179 describe derivados de ácido 2-amino-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y un procedimiento para la preparación de los mismos. Los compuestos son ligandos para los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II.

El documento EP 1295865 se refiere a derivados de ácido 2-amino-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de una fórmula específica o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son moduladores que actúan en receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 y que se consideran eficaces para el tratamiento y/o prevención de trastornos psiquiátricos.

El documento EP 1110943 describe compuestos de fluorobiciclo[3.1.0]hexano específicos, que se consideran útiles como fármacos, en particular agonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo 2 y útiles para tratamiento o prevención de trastornos psiquiátricos.

El documento EP 1459765 se refiere a compuestos de ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico específicos que tienen un efecto antagonista en los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II. Los compuestos son útiles como un principio activo en un antidepresivo.

Divulgación de la invención

Los inventores de la presente invención han realizado exámenes exhaustivos de derivados de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarboxílico, y mediante la realización de ensayos con animales con un compuesto parental como fármaco de ensayo, descubrieron que un profármaco de un derivado de ácido 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico que afecta a los receptores de glutamato metabotrópico del grupo II aumenta la cantidad de exposición in vivo del compuesto de partida, completando de esta manera la presente invención.

La presente invención proporciona un derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarboxílico, (al que puede hacerse referencia en lo sucesivo como "el compuesto de la presente invención"), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, representado por la fórmula [I]

en la que X representa flúor, Y representa 3,4-diclorobenciloxi (siendo un grupo -OCHR³R⁴, en el que R³ representa 3,4-diclorofenilo y R⁴ representa hidrógeno), R² representa hidrógeno y R¹ representa un grupo alquilo seleccionado entre n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 5-metilhexilo y 6-metilheptilo

y en la que la estereoquímica es como se muestra en la fórmula [II] a continuación

Esto significa que la invención se refiere a ésteres del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de la siguiente fórmula:

en la que R¹ representa un grupo alquilo seleccionado entre n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 5-metilhexilo y 6-metilheptilo.

Además, la invención se refiere a fármacos que comprenden cualquiera de los ésteres del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un hidrato de los mismos como un principio activo.

En otro aspecto más, la invención se refiere a los ésteres del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico para su uso en el tratamiento y prevención de esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, epilepsia, dependencia de fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal.

La sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención se refiere, por ejemplo, a una sal con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico; una sal con ácidos orgánicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico; una sal con una amina, tal como trimetilamina o metilamina; o una sal con un ión metálico, tal como ión sodio, ión potasio o ión calcio.

El hidrato en la presente invención se refiere a un hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención o de la sal del mismo. El compuesto de la presente invención o la sal del mismo puede absorber humedad y acumular gotas de agua o convertirse en un hidrato exponiéndose a la atmósfera o por recristalización. El hidrato en la presente invención incluye un hidrato de este tipo.

En los compuestos representados por la fórmula [I], están presentes cinco átomos de carbono asimétricos en el anillo de biciclo[3.1.0]hexano.

La estereoestructura de los compuestos de la presente invención son cuerpos ópticamente activos que tienen la estructura...

1. Un derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico representado por la fórmula [II]:

en la que X representa flúor, Y representa 3,4-diclorobenciloxi, R² representa hidrógeno y R¹ representa un grupo alquilo seleccionado entre n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 5-metilhexilo y 6-metilheptilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

2. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-butilo:

3. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-pentilo:

4. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-hexilo:

5. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-heptilo:

6. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-octilo:

7. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa n-decilo:

8. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa 3-metilbutilo:

9. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa 4-metilpentilo:

10. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa 5-metilhexilo:

11. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa 6-metilheptilo:

12. Un fármaco que comprende el derivado de 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un principio activo.

13. El derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento y prevención de esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, epilepsia, dependencia de fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal.