Derivado de piperidina.

Un compuesto, que es un derivado de piperidina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en la que

R1 está seleccionado de H, ciano, ureido, alquenilo;

ácido acrílico o un éster de alquilo o hidroxialquilamida del mismo;

aminoalquilo opcionalmente sustituido con un alquilcarbonilo o aminocarbonilo;

carbonilalquilo sustituido con un hidroxi, alcoxi o hiroxialquilamino;

carbonilo sustituido con un hidroxi, morfolino, alcoxi, hidroxialquilaminoalcoxi o ciclohexiloxicarboniloxialcoxi; carbonilamino sustituido con un alquilo o alcoxi; y

aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi, alquenilo y alquilo (opcionalmente sustituido con un halógeno, tiol, piperidino, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, o con uno o dos grupos hidroxi);

R2 está seleccionado de H, ciano, alcoxi, halógeno;

ácido acrílico o un éster de alquilo o hidroxialquilamida del mismo;

alquilo sustituido con un hidroxi o piperidino, carbonilalquilo sustituido con un hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido con un ciclohexiloxicarboniloxi), piperidino o hidroxialquilamino;

carbonilo sustituido con un hidroxi, alcoxi o hidroxialquilamino;

carbonilalcoxi sustituido con un hidroxi o alcoxi; y

carbonilalquilsulfanilo sustituido con un hidroxi o alcoxi;

R3 es H o un sustituyente seleccionado de

alquilo opcionalmente sustituido con un carboxi, ciano, pirrolidilo, piperidino, alcoxi, alquilsulfanilo, o con uno o dos grupos hidroxi;

carbonilo sustituido con un alquilo o alcoxi;

carbonilalcoxialquilo sustituido con un hidroxi o alcoxi;

carbonilalquilo sustituido con un alquilo, alcoxi o alquilfenilo; y

aminoalquilo sustituido con un aminocarbonilo o alcanosulfonilo;

donde uno de R1 y R2 no es H;

la línea discontinua representa un enlace sencillo o un enlace doble, A no está sustituido o es oxo,

B es C u O; y

uno de X e Y es C y el otro es S;

con la condición de que si R2 es halógeno o alcoxi, entonces R1 no es H, A no está sustituido y B es O.

Derivado de piperidina CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado de piperidina y a una sal e hidrato del mismo que son farmacéuticamente aceptables, que son útiles como composiciones farmacéuticas, en particular, como ingredientes activos tales como antihistamínicos.

TÉCNICA ANTERIOR

Las histaminas son mediadores químicos representativos que inducen reacciones alérgicas, y las histaminas son liberadas de células tales como mastocitos y basófilos cuando entran en el cuerpo sustancias que son causantes de alergia. Las histaminas liberadas se unen a una proteína de receptor de la histamlna tipo 1 (receptor H1) mostrando acciones farmacológicas tales como hipotensión, hiperpermeabilidad vascular, constricción de los músculos lisos, vasodllataclón o hipersecreción glandular, y están implicadas en la manifestación de reacciones alérgicas e Inflamatorias. Como se ha descrito antes, las histaminas están relacionadas con diversas enfermedades de los seres humanos, y las enfermedades alérgicas e inflamatorias pueden prevenirse o curarse controlando estas acciones. Los agentes para controlar la liberación de histamina y los agentes para inhibir la unión de histaminas con receptores (antihistamínicos) están disponibles de forma comercial en gran número y los agentes se usan en enfermedades tales como asma bronquial, rinitis alérgica, polinosls, urticaria y dermatitis atópica.

Sin embargo, los antihistamínicos conocidos convencionalmente presentan algunos efectos secundarios no deseados tales como acción sedante, somnolencia, mareo y malestar, basados en las acciones sobre el sistema nervioso central; y sequedad en la boca, sequedad en las mucosas y deficiencia visual, basados en las acciones antlcollnérglcas; por tanto, existen algunas limitaciones de uso tales como prohibición de la toma de antihistamínicos antes de conducir automóviles, lo cual causa a su vez una inconveniencia de uso. Por estas razones, se demandan por los pacientes y centros médicos antihistamínicos que estén exentos de tales problemas y tengan excelentes efectos. Los autores de la presente invención han encontrado un derivado de piperidina de la presente Invención que tiene menores efectos secundarios del sistema nervioso central y una potente acción antlhlstamínlca.

Los derivados de piperidina que tienen una estructura de tlabenzoazuleno se divulgan en las Publicaciones de patente 1 a 13, entre los cuales, los que se divulgan en las publicaciones de patente 1 a 7 son compuestos que son diferentes del compuesto de la presente invención, porque ambos Ri y R2 en la fórmula general (I) siguiente son un hidrógeno. Además, la publicación de patente 8 divulga un compuesto en el que R1 en la fórmula general (I) siguiente es un alquilo que puede estar sustituido con un acilo o un hidroxi, y R2 es un hidrógeno o un cloro. Las publicaciones de patente 9 a 13 divulgan compuestos en los que R1 es un hidrógeno, y R2 es un halógeno, un alquilo, o un alcoxi en la fórmula general (I) siguiente. Sin embargo, la publicación de patente 8 divulga que el compuesto tiene acción sedante, y la publicación de patente 9 divulga que un compuesto tiene acciones antagonistas para ptosis y catalepsia, y acciones supresoras de la caída anómala en la temperatura corporal y temblores, respectivamente. Además, los compuestos divulgados en las publicaciones de patente 1 a 13 se describen por poseer acción antihistamínica, pero no divulgan un alivio de los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia, que es una reacción secundaria de los antihistamínicos convencionales, como en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, el fumarato de ketotifeno divulgado en la publicación de patente 1 se usa ampliamente como antihistamínico de segunda generación, cabe destacar que tras su uso las reacciones secundarias indujeron somnolencia. Como se ha descrito antes, hasta ahora no se han redactado informes sobre derivados de piperidina que tengan una estructura de tiabenzo azuleno que tengan menores efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y potentes acciones antihistamínicas como en los compuestos de la presente invención.

Publicación de patente 1: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Hei-3-294277 Publicación de patente 2: Publicación de Patente japonesa no examinada n.° 21-519789 Publicación de patente 3: Publicación de Patente japonesa no examinada n.° Hei-6-54992 Publicación de patente 4: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Hei-1-1469

Publicación de patente 5: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Sho-57-77673

Publicación de patente 6: Publicación de Patente japonesa examinada n.° Sho-57-6351 Publicación de patente 7: Publicación de Patente japonesa no examinada n.° Hei-3-54855 Publicación de patente 8: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Sho-49-69677

Publicación de patente 9: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Sho-51-11572

Publicación de patente 1: Publicación de Patente japonesa examinada n.°. Sho-52-173 Publicación de patente 11: Publicación de Patente japonesa examinada n.°. Sho-55-8984 Publicación de patente 12: Patente japonesa abierta a consulta pública n.° Sho-48-81869 Publicación de patente 13: Patente francesa n.° 1,437,412

El documento FR 1.52.857 divulga derivados de 9,1-dihidro-4H-benzo[4,5]-ciclohepta-[1,2-b]-tiofeno de la fórmula

en la que Ri y R3 son H, R2 es H o metilo, y R4 y R6 son cada uno un grupo alcoflo; o R4 con R1 o R2 forma un grupo dimetileno, o con R2 o R3 forma un grupo trimetileno, o con R3 forma un grupo tetrametileno, y los demás grupos entre R1-R3 son H; y R6 es h y R7 es Br, o R6 es Cl, ciano, -SO^NRsRg o -CO-R1. Los compuestos se describen por ser sedantes y neurolépticos suaves, y por tener propiedades antidepresivas, adrenoliticas e hipotensoras.

El documento GB-A-1554427 se refiere a benzcicloheptatiofenos de la fórmula

en la que R1 es H o alquilo Ci_4 y R2 es alquilo Ci_4. Estos compuestos se describen por ser analgésicos adecuados para tratar dolor agudo y crónico, y además por ser agentes antaminlcos, posiblemente adecuados como antihistamínicos o para el tratamiento de migraña.

Pollvka y col., Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2443-2469 describen las propiedades farmacéuticas de 4H-benzo(4,5)ciclohepta(1,2-b)tiofenos y derivados de 9,1-dihidro sulfonio análogos de pizotifeno y ketotlfeno, y de Isómeros de ketotlfeno, y también describe la síntesis del derivado 2-bromo de ketotifeno.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente Invención es proporcionar una composición farmacéutica que tenga menores efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia, y excelente acción, en particular, un compuesto útil como Ingrediente activo tal como un antlhlstamínico.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de Intensos estudios sobre compuestos antihistamínicos que tienen las características citadas antes, los autores de la presente Invención han encontrado que un derivado de piperidina representado por la fórmula estructural (I) mostrada a continuación es un compuesto útil como medicamento que tiene una excelente acción antlhlstamínlca y alivia los efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia. De este modo, se ha perfeccionado la presente Invención.

EFECTOS DE LA INVENCIÓN

El derivado de piperidina de la presente Invención tiene una excelente acción antagonista por receptores de hlstamlna y presenta baja transferencia en el cerebro, Incluso en una prueba de unión a receptor cerebral en la que se administra a un ratón por vía oral el compuesto y, por consiguiente, muestra un efecto de alivio de los efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia. Por tanto, el derivado de piperidina tiene propiedades deseadas para Ingredientes activos de composiciones farmacéuticas, tales como antihistamínicos, y es muy útil.

MEJOR MODO DE LLEVA A CABO LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a un compuesto, que es un derivado de piperidina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que

Ri está seleccionado de H, ciano, ureido, alquenilo;

ácido acrílico o un áster de alquilo o hidroxialquilamida del mismo; aminoalquilo opcionalmente sustituido con un alquilcarbonilo o aminocarbonilo; carbonilalquilo sustituido con un hidroxi, alcoxi o hiroxialquilamino;

carbonilo sustituido con un hidroxi, morfolino, alcoxi, hidroxialquilaminoalcoxi o ciclohexiloxicarboniloxialcoxi;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un derivado de piperidina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:

Ri está seleccionado de H, ciano, ureido, alquenilo;

ácido acrílico o un áster de alquilo o hidroxialquilamida del mismo; aminoalquilo opcionalmente sustituido con un alquilcarbonilo o aminocarbonilo; carbonilalquilo sustituido con un hidroxi, alcoxi o hiroxialquilamino;

carbonilo sustituido con un hidroxi, morfolino, alcoxi, hidroxialquilaminoalcoxi o ciclohexiloxicarboniloxialcoxi; carbonilamino sustituido con un alquilo o alcoxi; y

aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi, alquenilo y alquilo (opcionalmente sustituido con un halógeno, tiol, piperidino, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, o con uno o dos grupos hidroxi);

R2 está seleccionado de H, ciano, alcoxi, halógeno;

ácido acrílico o un áster de alquilo o hidroxialquilamida del mismo;

alquilo sustituido con un hidroxi o piperidino, carbonilalquilo sustituido con un hidroxi, alcoxi (opcionalmente

sustituido con un ciclohexiloxicarboniloxi), piperidino o hidroxialquilamino;

carbonilo sustituido con un hidroxi, alcoxi o hidroxialquilamino;

carbonilalcoxi sustituido con un hidroxi o alcoxi; y

carbonilalquilsulfanilo sustituido con un hidroxi o alcoxi;

R3 es H o un sustituyente seleccionado de

alquilo opcionalmente sustituido con un carboxi, ciano, pirrolidilo, piperidino, alcoxi, alquilsulfanilo, o con uno o dos grupos hidroxi;

carbonilo sustituido con un alquilo o alcoxi; carbonilalcoxialquilo sustituido con un hidroxi o alcoxi; carbonilalquilo sustituido con un alquilo, alcoxi o alquilfenilo; y aminoalquilo sustituido con un aminocarbonilo o alcanosulfonilo;

donde uno de R1 y R2 no es H;

la línea discontinua representa un enlace sencillo o un enlace doble,

A no está sustituido o es oxo,

B es C u O; y

uno de X e Y es C y el otro es S;

con la condición de que si R2 es halógeno o alcoxi, entonces R1 no es H, A no está sustituido y B es O.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A no está sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que uno de R1 y R2 es H, y el otro es carbonilalquilo sustituido con un hidroxilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es H.

N

I

Ra

(I)

en la que

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ri es H.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ri es H y R2 es carbonilalquilsulfanilo sustituido con un hidroxilo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en el que B es C.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en el que B es O.

9 El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R3 es H.

1. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R3 es alquilo no sustituido.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R3 es alquilcarbonilalquilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el derivado de piperidina de fórmula (I) está seleccionado de

ácido [4-((1-metilpiperidin-4-iliden)-4,1-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-2-il]acético, ácido {4-[1-(4-oxopentil)piperidin-4-iliden]-4,1-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acético, ácido 2-metil-2-[4-(1-metilpiperidin-4-iliden)-4,1-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-ilsulfanil]propiónico, y ácido 3-(4-p¡per¡d¡n-4-¡liden-4H-1-tiabenzo[f]azulen-2-il)propiónico.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en un procedimiento de tratamiento de al menos una enfermedad frente a la cual es eficaz un antihistaminico.

15. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad frente a la cual es eficaz un antihistaminico es al menos una seleccionada de asma bronquial, rinitis alérgica, polinosis, urticaria y dermatitis atópica.