Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH.

Un compuesto que es 2,4-difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,

10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de lamisma.

Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que posee una actividad antiviral, en concreto, a derivados de carbamoilpiridona policíclicos que poseen una actividad inhibidora contra la integrasa del VIH y a una composición farmacéutica que contiene los mismos, especialmente, un agente contra el VIH.

Entre los virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , un tipo de retrovirus, es conocido por provocar el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de entre un grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) y de inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir) , pero está demostrado que vienen acompañados de efectos secundarios tales como la nefropatía y la aparición de virus resistentes. Así pues, se ha deseado el desarrollo de agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción. Por otro lado, se ha informado sobre una terapia de combinación eficiente en el tratamiento del SIDA debido a la frecuente aparición del mutante resistente. Los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se usan clínicamente como agentes contra el VIH. Sin embargo, los agentes que tienen el mismo mecanismo de acción suelen presentar resistencia cruzada o solo una actividad adicional. Por lo tanto, se desean agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción. En las circunstancias anteriores, un inhibidor de la integrasa del VIH ha sido objeto de estudio como agente contra el VIH que tiene un nuevo mecanismo de acción (Ref. Documentos de patente 1 y 2) . Como agente contra el VIH que tiene dicho mecanismo de acción, se conocen el derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoílo (Ref: Documentos de patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituidos con carbamoílo (Ref: Documento de patente 5) . Además, se ha presentado una solicitud de patente relativa al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoílo (Ref: Documento de patente 6, Ejemplo 8) . Otros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5alcoxipiridin-3-carboxamida y derivado de !-pirona-3-carboxamida, que son inhibidores del crecimiento vegetal o herbicidas (Ref: Documentos de patente 7-9) . Otros inhibidores de la integrasa del VIH incluyen los compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref: Documento de patente 10) .

[Documento de patente 1] WO03/0166275

[Documento de patente 2] WO2004/024693

[Documento de patente 3] WO03/035076

[Documento de patente 4] WO03/035076

[Documento de patente 5] WO2004/004657

[Documento de patente 6] Solicitud de patente de Japón 2003-32772

[Documento de patente 7] Solicitud de patente de Japón 1990-108668

[Documento de patente 8] Solicitud de patente de Japón 1990-108683

[Documento de patente 9] Solicitud de patente de Japón 1990-96506

[Documento de patente 10] WO2005/016927

Los presentes inventores han estudiado en profundidad para descubrir que hay un nuevo derivado de carbamoilpiridona policíclico que posee una potente actividad inhibidora de la integrasa del VIH.

Además, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente contra el VIH, agente contra el HTLV-1 (virus linfotrópico T humano de tipo 1) , agente contra el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina) o agente contra el SIV (virus de la inmunodeficiencia simia) , especialmente, un agente contra el VIH o un agente contra el SIDA, para llevar a cabo la presente invención mostrada más adelante.

2, 4-difluoro-bencilamida de ácido (4R, 9aS) -5-Hidroxi-4-metil-6, 10-dioxo-3, 4, 9, 9, 9a, 10-hexahidro-2H-1-oxa-4a, 8adiaza-antraceno-7-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

(33) Un compuesto según lo definido anteriormente donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.

(34) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(35) Una composición farmacéutica de acuerdo con el (34) anterior, que es un agente contra el VIH.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene el compuesto mostrado anteriormente, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente, un agente contra el VIH.

El compuesto de la presente invención posee una actividad inhibidora de la integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular antiviral, especialmente, contra el VIH. Por consiguiente, es útil para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por la integrasa o enfermedades de infección viral (por ejemplo, SIDA) .

La presente invención proporciona una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior.

Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o de magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o sales de procaína; sales de aralquilamina tales como N, N-dibenciletilendiamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Las sales ácidas incluyen, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, sales de sulfatos, sales de nitratos, sales de fosfatos, sales de carbonatos, bicarbonatos o perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ácido tartárico, malatos, sales de citratos, ascorbatos, ácido fórmico; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales de aminoácidos ácidos tales como aspartatos o glutamatos.

Los solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen alcoholatos e hidratos.

El presente compuesto es útil como fármaco tal como un fármaco antiviral. El presente compuesto tiene una notable acción inhibidora de la integrasa de un virus. Por lo tanto, se puede esperar que el presente compuesto tenga el efecto preventivo o terapéutico de diversas enfermedades derivadas de un virus que produzca al menos integrasa y crezca en infección en una célula animal, y es útil como agente inhibidor de la integrasa para retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.) , y es útil como fármaco contra el VIH, etc.

Además, el presente compuesto se puede usar en terapia de uso conjunto mediante la combinación de un fármaco contra el VIH que tenga el diferente mecanismo de acción tal como un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un agente inhibidor de la proteasa. Particularmente, en la actualidad, no se comercializa ningún inhibidor de la integrasa, y su uso es útil en terapia de uso conjunto mediante la combinación del presente compuesto con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.

Además, el uso anterior no solo incluye el uso como una mezcla médica contra el VIH, sino también el uso como agente de uso conjunto para aumentar la actividad contra el VIH de otro fármaco contra el VIH tal como la terapia combinada.

Además, el presente compuesto se puede usar para evitar la propagación de la infección con un vector retroviral en un tejido distinto a un tejido diana tras el uso de un vector retroviral basado en el VIH o el MLV en el campo de la terapia génica. Particularmente, cuando se infecta una célula con un vector in vitro y se devuelve la célula a un cuerpo, si se administra el presente compuesto por anticipado, se puede evitar una mayor infección en un cuerpo.

El presente compuesto se puede administrar oral o parenteralmente. En el caso de la administración oral, el presente compuesto también se puede usar como preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido tal como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas y similares; y un agente acuoso; una suspensión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 2, 4-difluoro-bencilamida de ácido (4R, 9aS) -5-hidroxi-4-metil-6, 10-dioxo-3, 4, 6, 9, 9a, 10

hexahidro-2H-1-oxa-4a, 8a-diaza-antraceno-7-carboxílico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la 5 misma.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en la reivindicación 1 o 2, o una 10 sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente contra el VIH.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha composición comprende al menos 15 un agente terapéutico más seleccionado de entre inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.

6. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

7. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección por VIH.