Métodos y composiciones para el tratamiento del ojo seco.

Una composición para su uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto que necesita dicho tratamiento,

comprendiendo la composición: una cantidad eficaz de un antagonista opioide y un vehículo farmacéuticamente aceptable,

en la que dicho antagonista opioide es naltrexona, naloxona, o una sal de las mismas.

Métodos y composiciones para el tratamiento del ojo seco Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento del ojo seco. En particular, la invención se refiere a formulaciones para su uso en el tratamiento del ojo seco basadas en la aplicación tópica de antagonistas opioides tales como naltrexona, naloxona o una sal de las mismas.

Antecedentes de la invención

El ojo seco es un trastorno de la película lagrimal debido a una deficiencia lagrimal o a una excesiva evaporación lagrimal que provoca daños a la superficie ocular interpalpebral asociado con síntomas de molestias oculares (Smith, The Ocular Surface 5(2): 3-17 (27)). La sequedad crónica conduce a dolor e irritación que frecuentemente debilita al sujeto, impidiendo el desempeño de actividades diarias normales tales como leer, conducir, entre otras cosas. La frecuencia del ojo seco aumenta con el envejecimiento de la población. Aproximadamente 4,9 millones de americanos de 5 años y mayores tienen ojo seco, y muchos más tienen síntomas menos graves que sólo pueden percibirse durante el contacto con factores contribuyentes adversos tales como baja humedad o el uso de lentillas (Smith, 27), así como los 21 millones de individuos con diabetes. El número de mujeres afectadas con ojo seco parece superar al de los hombres.

Actualmente el ojo seco incluye dos clases principales: el ojo seco por falta de secreción lagrimal acuosa (ADDE, por las siglas en inglés Aqueous Deficient Dry Eye) y ojo seco evaporativo (EDE, por las siglas en inglés Evaporative Dry Eye). El ADDE se refiere principalmente a un déficit de secreción lacrimal reflejo, pero también incluye un déficit de secreción acuosa no refleja por parte de la conjuntiva. El ADDE tiene dos subclases principales, el ojo seco del síndrome de Sjógren (SSDE, por las siglas en inglés Sjogren Syndrome Dry Eye) y el ojo seco no del SS. El EDE puede ser intrínseco, en el que el ojo seco se debe a una enfermedad intrínseca que afecta a las estructuras o a la dinámica del párpado, o extrínseca, en la que la enfermedad de la superficie ocular se produce debido a alguna exposición extrínseca, tal como a conservantes farmacológicos tópicos, al uso de lentillas o a un déficit de vitamina A. Véase la revisión de Lemp, The Ocular Surface 5(2): 75-92 (27).

Los factores de riesgo confirmados para el desarrollo del ojo seco incluyen sexo femenino, edad avanzada, terapia postmenopáusica con estrógenos, diabetes mellitus, una dieta baja en ácidos grasos esenciales omega 3 o que tiene una alta proporción de ácidos grasos omega 6 respecto a omega 3, cirugía refractiva, déficit de vitamina A, radioterapia, trasplante de médula ósea, hepatitis C, ciertas clases de medicaciones sistémicas y oculares incluyendo antihistamínicos (Smith, 27). Otros factores de riesgo pueden incluir VIH, infección por el virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo I, enfermedades del tejido conectivo, quimioterapia sistémica para el cáncer, y algunas otras medicaciones (Smith, 27).

Las terapias actuales para el ojo seco incluyen suplemento de lágrima (por ejemplo, lubricantes), retención de lágrima, estimulación de lágrima, sustitutos de lágrima, terapia anti inflamatoria, y ácidos grasos esenciales, como se explica en un artículo de revisión (Pflugfelder, The Ocular Surface 5(2); 163-178, 27). Los lubricantes sin receta médica son los más frecuentemente prescritos por especialistas de la visión, sin embargo los lubricantes sólo ofrecen alivio temporal, pueden ser costosos, y necesitan tomarse de por vida. La causa del ojo seco no se trata con lubricantes.

ZAGON IS ET AL.: "Prevention of exuberant granulation tissue and neovascularization in the rat cornea by naltrexone", ARCH OPHTHALMOL., vol. 126, n° 4, 28, páginas 51-56, describen que la naltrexona tópica normaliza la cicatrización de heridas en la córnea y previene la neovascularización usando un modelo mínimamente invasivo en ratas diabéticas.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento del ojo seco, que contiene una cantidad eficaz de un antagonista opioide y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración tópica. En una realización preferida, el antagonista opioide proporcionado en la composición es la naltrexona. En otra realización específica, el antagonista opioide que se administra es la naloxona.

Breve descripción de los dibujos

Figuras 1A-1B. Pesos corporales (1 A) y niveles de glucosa (1B) de ratas que se convirtieron en diabéticas con STZ (Diabético) o de animales no tratados que recibieron vehículo (Normal). (1A) Los pesos corporales se registraron en el momento de la Inyección de STZ (semana ), y después de eso cada 2 semanas (1B). Se registraron los niveles de glucosa en sangre después de 1, 4 y 8 semanas de la administración de STZ. Los datos se expresan como media + ETM para 15 animales normales y 25 diabéticos en cada momento. Significativamente diferente respecto a

las ratas normales a p<,1 (***).

Figuras 2A-2B. Ensayo de Schirmer (2A) y sensibilidad corneal (2B) medida a intervalos semanales tras la inducción con STZ. Los datos se expresan como media + ETM para 15 animales normales y 25 animales diabéticos en cada momento. Significativamente diferente respecto a las ratas normales a p<,5 (*). p<,1 (**), o p<,1

Figuras 3A-3B. Ensayo de Schirmer (3A) y sensibilidad corneal (3B) de ratas a las que se dio 1 gota de NTX tópica (DB NTX) o vehículo (DB VE), así como de animales no tratados sometidos a vehículo (Normal), en la córnea. Los datos se expresan como media + ETM para 5-1 ratas/grupo en cada momento. Significativamente diferente respecto a las ratas normales a p<,5 (*), p<,1 (**), o p<,1 (***), y ratas DB que reciben NTX a p<,5 (+), p<,1 (++), o p<,1 (+++).

Figuras 4A-4B. Ensayo de Schirmer (4A) y sensibilidad corneal (4B) de ratas a las que se dio NTX tópica (DB NTX) o vehículo (DB VE), así como de animales no tratados sometidos a vehículo (Normal) durante un día (c.v.d.), en la córnea. Los datos se expresan como media + ETM para 6-11 animales/grupo en cada momento. Significativamente diferente respecto a las ratas Normales a p<,5 (*), p<,1 (**), o p<,1 (***), y ratas DB que reciben NTX a p<,5 (+), p<,1 (++), o p<,1 (+++).

Figuras 5A-5B. Ensayo de Schirmer (5A) y sensibilidad corneal (5B) de ratas a las que se dio NTX tópica (DB NTX) o vehículo (DB VE), así como de animales no tratados sometidos a vehículo (Normal), durante 5 días (c.v.d.) en la córnea. Los datos se expresan como media + ETM para 5-1 ratas/grupo en cada momento. Significativamente diferente respecto a las ratas normales a p<,5 (*), p<,1 (**), o p<,1 (***), y ratas DB que reciben NTX a p<,5 (+), p<,1 (++), o p<,1 (+++).

Figuras 6A-6B. Ensayo de Schirmer (6A) y sensibilidad corneal (6B) de ratas a las que se dio 1 gota de NTX Insulina tópica (DB INS) o vehículo (DB VE), así como de animales no tratados sometidos a vehículo (Normal), en la córnea. Los datos se expresan como media + ETM para 5-1 ratas/grupo en cada momento. Significativamente diferente respecto a las ratas normales a p<,5 (*), p<,1 (**), o p<,1 (***), y ratas DB que reciben insulina a p<,5 (+).

Figura 7. Producción de lágrima de ratas normales con ojo seco (panel superior) y ojo "húmedo" (panel inferior). Los animales se midieron al inicio, y se les dio 1 gota de clorhidrato de naltrexona (NTX) 1"6 M tópico. La línea negra horizontal representa la media inicial para las comparaciones. Los datos se expresan como media (ETM) para 7 ratas por grupo en cada momento excepto a las 48 horas en el que n=3 ratas. Significativamente diferente respecto a los valores iniciales a p<,5(*) o p<,1 (***).

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente se ha descubierto que cuando un antagonista opioide, tal como el clorhidrato de naltrexona, se usa a concentraciones apropiadas, invierte rápidamente las condiciones del ojo seco con tan solo una aplicación tópica diaria, y este efecto puede durar más de 2 días. En consecuencia, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas para su uso en el tratamiento del ojo seco basadas en el uso de la naltrexona y otros antagonistas opioides.

Los antagonistas opioides, tales como la naltrexona y la naloxona, se conocen como antagonistas de un receptor opioide y se usan principalmente en el tratamiento de la drogodependencia (por ejemplo, opioides), alcoholismo y tabaquismo. El nombre IUPAC de la naltrexona es 17-(ciclopropilmetil)-4, 5a-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-ona. La naltrexona se puede describir como... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo la composición: una cantidad eficaz de un antagonista opioide y un vehículo farmacéuticamente

aceptable,

en la que dicho antagonista opioide es naltrexona, naloxona, o una sal de las mismas.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición se formula como una solución.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que dicho antagonista opioide se presenta en

dicha composición a una concentración de al menos 1'7 M.

4. La composición para su uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que dicho antagonista opioide se presenta en dicha composición a una concentración de al menos ,5 a 1 x 1"6 M.

5. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición se administra al menos una vez al día o cada dos días a dicho sujeto.

6. La composición para su uso según la reivindicación 1, comprendiendo además la composición: al menos un 2 ingrediente activo adicional para el tratamiento del ojo seco.

7. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición se administra al ojo u ojos de dicho sujeto por vía tópica.

8. La composición para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha solución se administra al ojo u ojos de

dicho sujeto por medio de gotas.

9. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición se formula como una pomada.