Derivados de quinazolina.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

A1 representa N o CR1,

A2 representa N o CR2,

A3, A4, A5, A6; respectivamente de forma independiente unos de otros, representan N o CR3,

X se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F y/o por Cl,

y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH, o cicloalquileno con 3-7 átomos de C, L2 se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F y/o por Cl,

y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH, o cicloalquileno con 3-7 átomos de C, con la condición de que X y L2 no pueden estar ausentes al mismo tiempo,

R representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH, o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R1 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R2 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R3 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA', CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH≥CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A', respectivamente de forma independiente unos de otros, representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C,

en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, S, SO, SO2 y/o por grupos CH≥CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A representa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de quinazolina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y a su utilización para la modulación, en particular para la inhibición de la actividad o la función de la familia de la fosfoinositida -3-ÓH-quinasa (a continuación quinasas PI3), convenientemente PI3Ka, PI3K5, PI3K(3 y/o PI3KY. De manera conveniente, la presente invención hace referencia a la utilización de derivados de quinoxalina en el tratamiento de uno o de más estados de enfermedad, seleccionados de: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, síndrome de disfunción multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad del esperma, rechazo a un trasplante, rechazo a un Injerto y lesiones pulmonares.

Las membranas celulares proporcionan un gran reservorlo para semloquímicos secundarlos que pueden utilizarse en una serle de vías de transducclón de señales. Con respecto a la función y a la regulación de enzimas efectoras en las vías de señales de fosfolípldos, estas enzimas generan semloquímicos secundarlos desde los pools de fosfolípidos de la membrana. Las quinasas PI3 de la clase I (por ejemplo PI3Ka) son enzimas quinasa con doble especificidad, es decir que muestran tanto actividad de quinasa llpídlca (fosforilación de fosfoinosítidos), como también actividad de proteína quinasa, donde se ha comprobado que ésta puede fosforllar proteínas como sustrato, Incluyendo la auto-fosforilación como mecanismo regulatorlo Intramolecular. Estas enzimas son activadas a través de diferentes señales extracelulares, como factores de crecimiento, mltógenos, integrlnas (interacciones célula- célula), hormonas, citoquinas, virus, y neurotransmisores, como se muestra a continuación en el esquema I, y también a través de la regulación intracelular a través de otras moléculas de efecto de señal (Cross-Talk, donde la señal original puede activar algunas vías paralelas que, en una segunda etapa, transmiten señales a las PI3Ks a través de eventos intracelulares de efecto de señal), como por ejemplo pequeñas GTPasas, quinasas o fosfatasas. La regulación intracelular puede tener lugar debido a una expresión aberrante o faltante de oncógenos celulares o de supresores de tumores. Las vías de señal (de fosfoinosítidos) intracelulares inositol-fosfolípido comienzan con la activación de moléculas de efecto de señal (llgandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, trans- actlvaclón a través de un receptor heterólogo - por ejemplo receptor tirosina quinasa) y con el reclutamiento y la activación de PI3K, Incluyendo la participación del receptor transmembrana acoplado a proteínas G que está Integrado en la membrana plasmática.

La PI3K transforma la membrana - fosfolípido PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3, la cual funciona como semioquímico secundario. Pl y PI(4)P son igualmente sustratos de PI3K y pueden fosforilarse o transformarse produciendo PI3P o PI(3,4)P2. Estos fosfoinosítidos pueden transformarse además en otros fosfoinosítidos a través de fosfatasas específicas 5' y específicas 3', de manera que la actividad enzimática de PI3K conduce de forma directa o indirecta a la generación de subtipos de 3' fosfoinositida que funcionan como semioquímicos secundarios en vías de transducción de señal intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22(7) S. 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck y otros; Chem. Rev. 11(8) S. 2365-8 (21) de Leslie y otros (21); Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (21) de Katso y otros, y Cell. Mol. Life Sci. 59(5) S. 761-79 (22) de Toker y otros). Las isoformas múltiples de PI3K que a través de sus subunidades catalíticas categorizan su regulación a través de subunidades correspondientes regulatorias, modelos de expresión y funciones específicas de la señal (p11 a, p, ó y Y) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1) S. 239-54 (1999) de Vanhaesebroeck y Katso y otros, 21, véase más arriba).

Las isoformas p11a y p emparentadas de forma próxima se expresan ubicuamente, mientras que ó y Y se expresan más específicamente en el sistema celular hematopoyético, en las células musculares lisas, miocitos y células del endotelio. (Trends Biochem. Sci. 22(7) S. 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck y otros). Su expresión puede regularse también de una forma inducible, dependiendo del tipo de tejido celular y del estímulo, así como en correspondencia con la respectiva enfermedad. La capacidad de inducción de la expresión de proteínas comprende la síntesis de proteínas, así como la estabilización de las proteínas, la cual es regulada parcialmente a través de la asociación con subunidades regulatorias.

Hasta el momento se han identificado ocho PI3Ks de mamíferos que, en base a la homología secuencial, estructura, ligando, modo de activación, y preferencias del sustrato, pueden subdividirse en 3 clases principales (I, II y III). In vitro pueden fosforilarse PI3Ks de la clase I fosfatidilinositol (Pl), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol- 4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2), de manera que se obtiene fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2, así como fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3. Las PI3Ks de la clase II fosforilan Pl y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3Ks de la clase III sólo pueden fosforilar Pl (Vanhaesebroeck y otros, 1997, véase arriba; Vanhaesebroeck y otros, 1999, véase arriba y Leslie y otros, 21, véase arriba).

Esquema I: transformación de Pl(4,5) P2 en PIP3

O

Pi(ITns<-i.5>Pn

II

OPO

?

Tal como se muestra más arriba en el esquema I, las fosfolnosltlda-3-qulnasas (PI3Ks) fosforilan el hidroxilo del tercer átomo de carbono en el anillo de inosltol. La fosforilación de las fosfolnositldas que transforma los Ptdlns en 3,4,5-trifosfato (Ptdlns(3,4,5)P3), Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(3)P, da como resultado semloquímicos secundarios para distintas vías de transducción de señales que, entre otras cosas, son esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño de las células, la supervivencia de las células, apoptosis, adhesión, movilidad de las células, migración de las células, quimiotaxis, invasión, reordenación del citoesqueleto, modificaciones de las células, el tráfico vesicular y la ruta metabólica (Katso y otros, 21, véase más arriba, y Mol. Med. Today 6(9) S. 347-57 (2) de Stein). Los receptores acoplados a la proteína G intervienen en la actividad de la fosfoinosit¡da-3-OH-qu¡nasa mediante pequeñas GTPasas, como Gp y Ras, de manera que el efecto de señal de PI3K desempeña un rol central en el desarrollo y la coordinación de la polaridad de la célula y en la organización dinámica del citoesqueleto - donde éstos de forma conjunta proporcionan la fuente propulsora para el desplazamiento celular.

La quimiotaxis - el movimiento dirigido de células en la dirección de un gradiente de concentración de sustancias químicas de atracción, denominadas también como quimiocinas,- participa también en muchas enfermedades importantes, como la inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, antiogénesis, invasión/metástasis y en la curación de heridas (Immunol. Today 21(6) S. 26-4 (2) de Wyman y otros; Science 287(5455) S. 149-53

(2) de Hirsch y otros; FASEB J. 15(11) S. 219-21 (21) de Hirsch y otros y Nat. Immunol. 2(2) S. 18-15

(21) von Gerard y otros).

Los progresos con enfoque genético y herramientas farmacológicas han aportado información sobre las vías de señal y sobre las vías moleculares que intervienen en la quimiotaxis en respuesta a sensores acoplados a la proteína G activados a través de sustancias químicas de atracción. La quinasa PI3 que es responsable de la generación de esos productos fosforilados de efecto de señal, fue identificada en un principio como actividad que se encuentra asociada a oncoproteínas virales y tirosina quinasas del factor de crecimiento, las cuales fosforilan el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el tercer hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y otros, Trends Cell Biol. 2 S. 358-6 (1992)). Sin embargo, investigaciones bioquímicas más recientes han demostrado que las quinasas PI3 de la clase I (por ejemplo la clase IB isoforma PI3KY) son enzimas quinasas doblemente específicas, lo cual significa que éstas presentan tanto actividad de lípido quinasa, así como también actividad de proteína quinasa, de... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde

A1 representa N o CR1,

A2 representa N o CR2,

A3, A4, A5, A6; respectivamente de forma independiente unos de otros, representan N o CR3,

X se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F y/o por Cl,

y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, SO2, OCO, NHCONH, NHCO, NHSO2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH, o cicloalquileno con 3-7 átomos de C,

L2 se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F y/o por Cl,

y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, S2, OCO, NHCONH, NHCO, NHS2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH, o cicloalquileno con 3-7 átomos de C,

con la condición de que Xy L2 no pueden estar ausentes al mismo tiempo,

R representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, S2, OCO, NHCONH, NHCO, NHS2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R1 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, S2, OCO, NHCONH, NHCO, NHS2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R2 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, S2, OCO, NHCONH, NHCO, NHS2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

R3 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, CO, S, SO, S2, OCO, NHCONH, NHCO, NHS2, COO, CONH y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A, respectivamente de forma independiente unos de otros, representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C,

en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, N, NH, NA, S, SO, S2y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A representa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde A3, A4, A5, A6 representan CR3,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde

X se encuentra ausente o representa alquíleno no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, y en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH, CO o S2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde

L2 se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde R representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde R1 representa H,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 representa H,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en donde

R3 representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O,

asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde A1 representa N o CR1,

A2 representa N o CR2,

A3, A4, A5, A6 representan CR3,

Xse encuentra ausente o representa alqulleno no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, y en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O, NH, CO o por S2,

L2 se encuentra ausente o representa alquileno no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

R representa H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

R1 representa H,

R2 representa H,

R3 representa H alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C y en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por O,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

1. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

11. Procedimiento para producir compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-1, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente,

caracterizado porque

a) un compuesto de la fórmula II,

en donde R, A1 y A2 poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III,

L2 A5

11::

X A3

en donde X, L2, A3, A4, A5 y A6 poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1,

b) un compuesto de la fórmula IV,

IV

en donde R y A2 poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1 y

L representa un radical del ácido borónico o del áster de ácido borónlco, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V,

en donde X, L2, A1, A3, A4, A5 y A6 poseen las representaciones Indicadas en la reivindicación 1,

y/o

una base o ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

12. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1-1 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

13. Compuestos de la fórmula I para la utilización en el tratamiento de enfermedades autolnmunes, enfermedades

Inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, síndrome de disfunción multiorgánlca, enfermedades renales, agregación plaquetarla, cáncer, motilidad del esperma, rechazo a un trasplante, rechazo a un Injerto y lesiones pulmonares.

14. Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 1, y/o de

sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

y

(b) una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.