Métodos para el tratamiento de la endometriosis.

Un medicamento para uso en un método para tratar la endometriosis por administración intralesional,

comprendiendo el medicamento:

una suspensión no basada en aceite que comprende un progestágeno;

en el que el medicamento se formula para suministro intralesional y

en el que la cantidad de progestágeno administrada por dosis a una lesión es equivalente en actividad a 0,2-5 g de progesterona.

Métodos para el tratamiento de la endometriosis Campo de la invención

Esta Invención se refiere a métodos para el tratamiento de endometriosis y trastornos y afecciones relacionados. Antecedentes

La endometriosis se define en The Merck Manual, 17a edición, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, USA, capítulo 239, como "un trastorno no maligno en que está presente tejido endometrial funcional fuera de la cavidad uterina". A veces se refiere como endometriosis externa o adenomiosis externa. Los tejidos endometriósicos contienen receptores de estrógenos y progestágenos que les permiten crecer y diferenciarse como respuesta a los cambios en los niveles hormonales durante el ciclo menstrual. La endometriosis se confina normalmente a las superficies perifonéales o serosas de los órganos abdominales, comúnmente los ovarios, ligamento ancho posterior, cul-de-sac posterior y ligamentos uterosacros (que forman a veces nodulos uterosacros). Sitios menos comunes incluyen las superficies serosas del intestino delgado y grueso, uréteres, vejiga, vagina, cicatrices quirúrgicas, pleura y pericardio. Las manifestaciones clínicas de la endometriosis son dolor pélvico, masa pélvica, alteración de la menstruación e infertilidad, aunque las lesiones en el intestino o la vejiga pueden causar dolor durante la defecación o micción, distensión abdominal y sangrado rectal con las menstruaciones (la mayoría de los implantes endometriósicos puede sangrar durante la menstruación). Los implantes endometriósicos en las estructuras de los ovarios o de los anexos pueden formar un endometrioma (una masa quística localizada en un ovario) o adhesiones anéxales. La endometriosis se encuentra aparentemente en 1-15% de las mujeres entre las edades de 25 y 44 que tienen activamente menstruación y en 25-5% de mujeres infértiles.

La endometriosis interna incluye adenomiosis o adenomioma. La adenomiosis, también referida como endometriosis interna, es la invasión de tejido endometrial en el tejido muscular (miometrio) del útero. Si la lesión es generalizada la lesión se denomina adenomiosis y cuando está localizada en un área menor del útero se denomina adenomioma. Produce síntomas en sólo un número pequeño de pacientes, normalmente tarde en los años reproductivos. La menorragia y el sangrado intermenstrual son las quejas más comunes, seguido por dolor, especialmente dolor menstrual y presión en la vejiga y rectal. Los esferoides contraceptivos orales y los agonistas o antagonistas de GnRH no se consideran eficaces y los contraceptivos orales pueden agravar los síntomas. Sólo se considera la cirugía (miomectomía o histerectomía) como tratamiento curativo.

Los tratamientos para la endometriosis incluyen la supresión médica de la función ovárica para detener el crecimiento y la actividad de los implantes endometriales, resección quirúrgica conservadora de tanto tejido endometriósico como sea posible, una asociación de estos dos tratamientos y la histerectomía total, normalmente con eliminación de los ovarios y los trompas de Falopio. El tratamiento médico implica la supresión de estrógenos, tal como por administración de contracepción oral continua con productos de asociación de estrógenos/progestágenos (con los efectos secundarios normales incluyendo hinchazón abdominal, sensibilidad en las mamas, sangrado intermenstrual y trombosis venosa profunda), agonistas o antagonistas de la hormona que libera gonadotropina (GnRH) tales como la nafarelina intranasal y leuprolida subcutánea o de medicamento de liberación lenta (con los efectos secundarios normales incluyendo sofocos, labilidad emocional, sequedad vaginal y desmineralización ósea, pero el tratamiento está limitado normalmente a menos de seis meses debido al riesgo de pérdida ósea), los andrógenos tales como danazol oral (con los efectos secundarios normales incluyendo efectos de masculinización tales como ganancia de peso, acné e hirsutismo y otros efectos secundarios incluyendo labilidad emocional, vaginitis atrófica, disfunción hepática y efectos adversos sobre los lípidos) y progestágenos tales como medroxiprogesterona oral y/o intramuscular (con los efectos secundarios normales incluyendo sangrado intermenstrual, ganancia de peso, labilidad emocional, depresión y vaginitis atrófica).

Por ejemplo, Lamb, Patente de EE.UU. N° 4.38.389, describe una formulación parenteral acuosa de medroxiprogesterona (DCI - referido como acetato de medroxiprogesterona) que contiene una suspensión de 2 - 6 g.l'1 de medroxiprogesterona micronizada en una mezcla de agua, sulfato de sodio, un agente de humectación de amonio cuaternario y glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o polipropilenglicol, conteniendo opcionalmente un coloide hidrofílico.

Labrie, Patente de EE.UU. N° 5.362.72, describe un método para el tratamiento de cáncer de mama y de endometrio, osteoporosis y endometriosis por administración de una dosis baja de un progestágeno u otro derivado esteroideo con actividad androgénica y baja actividad de masculinización, por ejemplo, medroxiprogesterona. Se sugieren diversas vías de administración, prefiriéndose medicamento de liberación lenta subcutánea, destinado a conseguir una concentración en suero de < 5 nmol.r1, preferiblemente entre 1 nimol.l'1 y 1, 15 ó 25 nmol.l"1 dependiendo de la respuesta del paciente.

Bologna et al., Patente de EE.UU. N° 5.543.15, describe un método de tratamiento de progesterona para la prevención de cáncer de endometrio usando concentraciones de progesterona en suero relativamente bajas tales como 1 - 6 pg.l'1, conseguido por suministro vaginal usando policarbofilo reticulado como vehículo.

La solicitud de Patente PCT Internacional N° WO /15766, la Patente de EE.UU. 6.287.62 y la Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 22/1273, describen cada una formulaciones farmacéuticas para tratar una enfermedad proliferativa celular (por ejemplo, un cáncer, Incluyendo cáncer endometrlal) que comprende un agente perturbador del aparato de Golgi, un portador blocompatlble y un disolvente. Un agente perturbador del aparato de Golgi es brefeldina A y un portador blocompatlble es quitina o qultosán. La formulación puede incluir otro agente activo, incluyendo medroxiprogesterona y se dice que la vía de administración preferida es intratumoral o ¡ntralesional (definido como un área suficientemente próxima a un tumor que el agente activo presenta la actividad farmacológica deseada con respecto al propio tumor).

La Publicación de Patente Internacional PCT N° WO 2/28387 y la Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 22/6133, describen cada una una formulación que contiene un agente perturbador del aparato de Golgi (tales como los agentes descritos en la patente Internacional WO /15766) presente en una cantidad que presenta angiogénesis pero no citotóxica, un disolvente y un portador farmacéuticamente aceptable. Estos son para tratar a un paciente con necesidad de tratamiento anti-angiogénico.

La Publicación de Patente Internacional PCT N° WO /21511, describe el uso de progestágenos subcutáneos para el tratamiento de la endometriosis. Se dice que los progestágenos adecuados incluyen medroxiprogesterona, progesterona, noretisterona, desogestrel y levonorgestrel. Ragavan et al., Patente de EE.UU. N° 6.416.778, describe formulaciones para suministro regional de fármacos, incluyendo esferoides tales como progestinas, estrógenos, antiestrógenos y antiprogestinas, especialmente danazol micronizado en una formulación de material en forma de micro- o nanopartículas. Estas formulaciones se pueden usar para el tratamiento de la endometriosis, infecciones bacterianas del endometrio, cáncer y afecciones endocrinas.

Ninguno de estos tratamientos es tan eficaz como se desea. De acuerdo con esto, hay una necesidad de desarrollar tratamientos médicos eficaces para la endometriosis, incluyendo endometriosis externa, endometrioma, adenomiosis, adenomiomas, nodulos endometriósicos o adenomióticos de los ligamentos uterosacros y nodulos endometriósicos en otra parte tales como endometriosis en la cicatriz. Por lo tanto, entre los objetos en la presente memoria, un objeto es proporcionar más métodos de efecto para el tratamiento de la endometriosis y composiciones de ahí.

La solicitud de patente de Reino Unido GB 784.659 se refiere a suspensiones acuosas de fluido de agentes medicinales orgánicos, ¡nsolubles, sólidos.

La solicitud de patente de Estados Unidos N° 23/11443 describe una composición suministrable por vía parenteral, que comprende un medio acuoso que tiene dispersado en el mismo, en forma de partículas sólidas, un fármaco esteroideo en una cantidad terapéuticamente eficaz. El medio acuoso comprende uno o más agentes... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento para uso en un método para tratar la endometriosis por administración ¡ntralesional, comprendiendo el medicamento:

una suspensión no basada en aceite que comprende un progestágeno; en el que el medicamento se formula para suministro ¡ntralesional y

en el que la cantidad de progestágeno administrada por dosis a una lesión es equivalente en actividad a ,2-5 g de progesterona.

2. El medicamento para uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se formula para retención aumentada en el sitio de inyección.

3. El medicamento para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el progestágeno se selecciona de: progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, levonogestrel, medroxiprogesterona, noretisterona, norgestimato y norgestrel.

4. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho progestágeno es progesterona.

5. El medicamento para uso según la reivindicación 4, en el que la cantidad de progesterona administrada por dosis a una lesión es equivalente en actividad a 1-2 gramos de progesterona.

6. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el progestágeno es micronizado.

7. El medicamento para uso según la reivindicación 6, en el que el progestágeno es micronizado a una finura mayor que 1 pin.

8. El medicamento para uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que dicho progestágeno es micronizado a una finura menor que o igual a 1 pin.

9. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la concentración de progestágeno es 1-5% peso/volumen del medicamento.

1. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho progestágeno es el único ingrediente activo.

11. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se formula para administración directa como una sola dosis.

12. El medicamento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se formula para dilución en un portador previamente a administración.

13. Uso de un progestágeno para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de endometriosis por administración ¡ntralesional, comprendiendo el medicamento:

una suspensión no a base de aceite que comprende un progestágeno y

en el que la cantidad de progestágeno administrada por dosis a una lesión es equivalente en actividad a ,2-5 g de progesterona.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el progestágeno se selecciona de: progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, levonogestrel, medroxiprogesterona, noretisterona, norgestimato y norgestrel.

15. El uso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que dicho progestágeno es progesterona.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que la cantidad de progesterona administrada por dosis a una lesión es equivalente en actividad a 1-2 gramos de progesterona.

17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el progestágeno es el único ingrediente activo en dicho medicamento.

18. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el progestágeno es micronizado.

19. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que la administración ¡ntralesional es transvaginal o intravaginal.

2. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que la administración intralesional es administración endoscópica o vía cirugía abierta.

21. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 2, en el que la administración intralesional es vía laparotomía.

22. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, en el que dicha endometriosis es: endometriosis

externa, endometrioma, adenomiosis, adenomiomas, nodulos adenomióticos de los ligamentos uterosacros o nodulos endometrlóslcos distintos de los ligamentos uterosacros o combinaciones de los mismos.

23. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, en el que previamente a la administración del medicamento, se aspira el contenido de una lesión.

24. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, en el que la administración es guiada por

visualización directa o por visualización asistida por ultrasonidos.