Derivado de insulina.

Un derivado de insulina que tiene la fórmula**Fórmula**

en donde Ins es un resto de insulina progenitora y Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n -Q3-[CH2]n -X2-[CH2]n,

-Q4-[CH2]n -X3- [CH2]n -Q5-[CH2]n -Z es un sustituyente y en donde el Ins está unido al sustituyente por intermedio de un enlace de amida entre el grupo α-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o un grupo ε-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Q1 o Q2 del sustituyente;

cada uno de los n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

Q1 es:

• una amida de aminoácido de un aminoácido con un ácido carboxílico en la cadena lateral, o un aminoácido con una cadena lateral no cargada, cuyo residuo forma, con su grupo de ácido carboxílico, un grupo de amida conjuntamente con el grupo α-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o conjuntamente con el grupo ε-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins, o

• una cadena que se compone de dos, tres o cuatro residuos de α-amidas de aminoácidos o de aminoácidos como más arriba se han especificado, que están engarzados conjuntamente por intermedio de unos enlaces de amida, cuya cadena - por intermedio de un enlace de amida - está engarzada con el grupo α-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o con el grupo ε-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins, con la condición de que

si una amina en Q1 forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe de estar unida al resto del sustituyente por intermedio de un grupo carbonilo;

Q2 es un enlace;

Q3, Q4, y Q5, de manera independiente unos de otros, pueden ser

• -(CH2)m en donde m es un número entero situado dentro del intervalo de 6 a 32;

*• una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH≥CH- y un número de grupos -CH2- grupos que es suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena que está situado dentro del intervalo de 4 a 32;

• -CO-((CR5R6)1-6 -NH-CO)-;

*• -(CO-(CR5R6)1-6 -CO-NH) 1-4-, en donde los R5 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)1-6CH3 o -CONH2 y los R6 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)1-6CH3;

• -CO-(CH2)0-3-Ar-(CH2)0-3- en donde Ar puede ser un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)1-6-CH3, -CONR1R2 o -SO2NR1R2, en donde los R1 y los R2, de manera independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o - (CH2)1-6-CH3;

• (CH2CH2O)y-; (CH2CH2CH2O)y-; (CH2CH2CH2CH2O)y-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) y- o (CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-; -(CH2OCH2)y- en donde y es 1-20;

• un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)1-6-CH3, -CONR1R2 o -SO2NR1R2, en donde los R1 y los R2, de manera independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o -(CH2)1-6-CH3;

• una cadena de la fórmula

-(CH2)s-Y1-Ar)v1 -Y2- (CH2)w-Y3- (Ar)v2-Y4- (CH2)t-Y5- (Ar)v3-Y6- (CH2)zen

donde Ar se define como más arriba, los Y1 - Y6, de manera independiente unos de otros, pueden ser O, S, S≥O, SO2 o un enlace; en donde s, w, t y z, de manera independiente unos de otros, son cero o un número entero de 1 a 10 de modo tal que la suma de s, w, t y z está situada dentro del intervalo de 4 a 30, y v1, v2, y v3, de manera independiente unos de otros, pueden ser cero o 1 con la condición de que los Y1 - Y6 no se han de engarzar unos con otros y de que no se ha de presentar la estructura -O-(CH2)1-O- ; o

• un enlace;

con la condición de que por lo menos uno de los Q3 - Q5 no ha de ser un enlace; X1, X2 y X3 son, de manera independiente unos de otros,

• O;

• -C≥O

• un enlace;

• NCOR1, en donde R1 puede ser H, -CH3 o -(CH2)1-6-CH3; o

en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3; con la condición de que

- X1, X2 y X3 no se pueden unir a Z y

- cuando X1, X2 y X3 son O, entonces X1, X2 y X3 no se han de unir directamente a O en Q3, Q4, y Q5 y

Z es:

-COOH;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)2;

-N(CH2COOH)2;

-SO3H

-OSO3H

-OPO3H2

-PO3H2 o

-tetrazol-5-ilo o

-O-W1,

en donde W1 es un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de tetrazo-5-lilo, -COOH, -SO3H, -(CH2)1-6-SO3H, -(CH2)1-6-O-PO3H2,-CONR3R4 o -SO2NR3R4, en donde los R3 y R4, de manera independiente unos de otros, pueden ser H,-(CH2)1-6-SO3H, o -(CH2)1-6-O-PO3H2; con la condición de que cuando Z es -O-W1 entonces Q1 debe de estar presente y cualquier complejo con Zn2+ del mismo.

Derivado de insulina CAMPO DEL INVENTO

El presente invento se refiere a unos nuevos derivados de insulina humana que son solubles a unos valores fisiológicos del pH y que tienen un prolongado perfil de acción. El invento se refiere también a unos métodos de proporcionar dichos derivados, a unas composiciones farmacéuticas que los contienen, a unos métodos de tratar la diabetes y la hiperglucemia por uso de los derivados de insulina del invento y al uso de dichos derivados de insulina en el tratamiento de la diabetes y la hiperglucemia.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

En el momento actual, el tratamiento de la diabetes, tanto de la diabetes del tipo 1 como de la diabetes del tipo 2, recurre en un grado creciente al denominado tratamiento intensivo con insulina. De acuerdo con este régimen, los pacientes se tratan con múltiples inyecciones diarias de insulina que comprenden una o dos inyecciones diarias de una insulina de acción prolongada para cubrir la demanda de insulina basal, que son suplementadas por unas inyecciones de bolos de una insulina de acción rápida para cubrir la demanda de insulina que se relaciona con las comidas.

Unas composiciones de insulina de acción prolongada son bien conocidas en la especialidad. Asi, un tipo principal de composiciones de insulina de acción prolongada comprende unas suspensiones acuosas inyectables de cristales de insulina o de una insulina amorfa. En estas composiciones, los compuestos de insulina que se utilizan típicamente son una insulina con protamina, una insulina con zinc o una insulina con zinc y protamina.

Ciertas desventajas están asociadas con el uso de las suspensiones de insulina. Asi, con el fin de asegurar una dosificación exacta, las partículas de insulina se deben de suspender homogéneamente por medio de una suave agitación antes de que un volumen definido de la suspensión se retire desde una ampolla o se expulse desde un cartucho. También, para el almacenamiento de unas suspensiones de insulina, la temperatura se debe de mantener dentro de unos límites más estrechos que para unas soluciones de insulina, con el fin de evitar la formación de terrones o la coagulación.

Aunque con anterioridad se creía que las protaminas no eran inmunogénicas, ahora ha resultado que las protaminas pueden ser inmunogénicas en seres humanos y que su uso para finalidades médicas puede conducir a la formación de anticuerpos. También, se ha encontrado una evidencia de que un complejo de protamina e insulina es por si mismo inmunogénico. Por lo tanto, con algunos pacientes se debe de evitar el uso de unas composiciones de insulina de acción prolongada que contengan protaminas.

Otro tipo de composiciones de insulina de acción prolongada lo constituyen unas soluciones que tienen un valor del pH situado por debajo de un pH fisiológico, a partir de las cuales precipitará la insulina a causa del aumento en el valor del pH cuando se inyecte la solución. Una desventaja que se presenta con estas soluciones reside en que la distribución de tamaños de partículas del material precipitado que se forma en el tejido al efectuar una inyección, y por consiguiente el perfil de liberación de la medicación, dependen, de una manera en cierto modo impredecible, de la circulación de la sangre en el sitio donde se efectúa la inyección y de otros parámetros. Otra desventaja reside en que las partículas sólidas de la insulina pueden actuar como un agente irritante local que causa una inflamación del tejido en el sitio donde se efectúa la inyección.

La solicitud de patente internacional que se ha publicado bajo el número WO 2005/012347 (de Novo Nordisk A/S) concierne a unos derivados de insulina que tienen una cadena lateral que está unida o bien al grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B o también con el grupo s-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena B.

La solicitud de patente internacional N° EP2006/050593 (de Novo Nordisk A/S) divulga unos derivados de insulina que tienen un grupo aromático en la cadena lateral.

La solicitud de patente N° EP2006/050594 (de Novo Nordisk A/S), divulga unos derivados de insulina que tienen un PEG en la cadena lateral.

Otros derivados de insulina son divulgados en las solicitudes de patente JP (del Japón) puesta a disposición del público N° 1-254699 (de Kodama Co., Ltd.)y WO 95/07931 (de Novo NordiskA/S).

Sin embargo, subsiste todavía una necesidad de una insulina que tenga un perfil de acción más prolongada que los derivados de insulina que se han conocido hasta el momento actual.

SUMARIO DEL INVENTO

En un aspecto del invento, un derivado de insulina tiene la fórmula

InsQ:r-Q,

en donde Ins es un resto progenitor de insulina y QrQ2-[CH2]n- Xl-[CH2]n-Q3-[CH2]n -X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n -X3-[CH2]n- Q5-[CH2]n -Z es un sustituyente y en donde Ins está unido al sustituyente por intermedio de un enlace de amida entre el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o un grupo £-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Qi o Q2 del sustituyente;

Cada uno de los n es de manera independiente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

Qi es:

una amida de aminoácido de un aminoácido con un ácido carboxílico en la cadena lateral, o un aminoácido con una cadena lateral no cargada, cuyo residuo forma, con su grupo de ácido carboxílico, un grupo de amida conjuntamente con el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o conjuntamente con el grupo £-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins, o

una cadena que se compone de dos, tres o cuatro residuos de a-amidas de aminoácidos o de aminoácidos, como más arriba se han especificado, que están engarzados conjuntamente por intermedio de unos enlaces de amidas, cuya cadena - por intermedio de un enlace de amida - está engarzada con el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o conjuntamente con el grupo e-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins, o

un enlace

Q2 es:

-COCH(CONH2)-

-COCH2N(CH2CONH2)-

-COCH2N(CH2CONH2)COCH2N(CH2CONH2)

-COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)-

-C0CH2CH2N(CH2CH2C0NH2)-C0CH2CH2N(CH2CH2C0NH2)-

-COCH2N(CH2CH2CONH2)-

-COCH2CH2N(CH2CONH2)-

-COCH20CH2CONH-

-CO-((CR5R6)i-6 -NH-CO)i-4-;

-CO-((CR5R6)i-6 -CO-NH)i-4-, en donde los R5 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3 o -CONH2 y los R6 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3; o

un enlace

con la condición de que

por lo menos uno de los Q1 o Q2 no ha de ser un enlace, y

de que Q2 no ha de ser -CO-(CH2)2 -CO-NH- cuando n es 0 o 1, X1 es un enlace y Q3 es

(CH2CH20)2-, (CH2CH20)3- o (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)- y

de que si una amina en Q1 o Q2 forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe de estar unida al resto del sustituyente por intermedio de un grupo carbonilo;

Q3, Q4, y Q5, de manera independiente unos de otros, pueden ser

-(CH2)m- en donde m es un número entero situado dentro del intervalo de 6 a 32;

una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- que es suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena que está situado dentro del intervalo de 4 a 32;

-CO-((CR5R6)i-6 -NH-CO)-;

-(CO-(CR5R6)i-6 -CO-NH) 1.4-, en donde los R5 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3 o -CONH2 y los R6 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3;

-CO-(CH2)o-3-Ar-(CH2)o-3- en donde Ar puede ser un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH)i.6-CH3, -CONR R o -SC^NR^R2, en donde los R1 y R2, de manera independiente uno de otro, pueden ser H, -CH3 o -(CH)i-6-CH3;

(CH2CH20)y-; (CH2CH2CH20)y-; (CH2CH2CH2CH20)y-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) y- o (CH2CH2CH20CH2CH2CH2CH20)y-; -(CH2OCH2)y- en donde y es 1-20;

un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH)i-6-CH3, -CONR1R2 o -S02NR1R2, en donde los R y R , de manera independiente uno de otro, pueden ser H, -CH3 o -(CH)i-6-CH3; o

una cadena de la fórmula

-(CH2)s-Yi-(Ar)vi-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)rY5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-

en donde Ar es como se ha definido anteriormente, los Y1 - Ye, de manera independiente unos de otros,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de insulina que tiene la fórmula

InsQ:¡Q2

Z

en donde Ins es un resto de insulina progenitora y Qi-Q2-[CH2]n-Xi-[CH2]n -Q3-[CH2]n -X2-[CH2]n, -Q4-[CH2]n -X3- [CH2]n -Q5-[CH2]n -Z es un sustituyente y en donde el Ins está unido al sustituyente por intermedio de un enlace de amida entre el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o un grupo E-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Q1 o Q2 del sustituyente;

cada uno de los n es de manera independiente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

Qi es:

una amida de aminoácido de un aminoácido con un ácido carboxílico en la cadena lateral, o un aminoácido con una cadena lateral no cargada, cuyo residuo forma, con su grupo de ácido carboxílico, un grupo de amida conjuntamente con el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o conjuntamente con el grupo E-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins, o

una cadena que se compone de dos, tres o cuatro residuos de a-amidas de aminoácidos o de aminoácidos como más arriba se han especificado, que están engarzados conjuntamente por intermedio de unos enlaces de amida, cuya cadena - por intermedio de un enlace de amida - está engarzada con el grupo a-amino del residuo de aminoácido que está situado en el extremo terminal de N de la cadena B de Ins o con el grupo e-amino de un residuo de Lys que está presente en la cadena A o B de Ins,

con la condición de que

si una amina en Qi forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe de estar unida al resto del sustituyente por intermedio de un grupo carbonilo;

Q2 es un enlace;

Q3, Q4, y Q5, de manera independiente unos de otros, pueden ser

-(CH2)m en donde m es un número entero situado dentro del intervalo de 6 a 32;

una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- grupos que es suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena que está situado dentro del intervalo de 4 a 32;

-CO-((CR5R6)i_6 -NH-CO)-;

-(CO-(CR5R6)i-6 -CO-NH) 1.4-, en donde los R5 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3 o -CONH2 y los R6 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3;

-CO-(CH2)o-3-Ar-(CH2)o-3- en donde Ar puede ser un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)i-6-CH3, -CONR R o -S02NR1R2, en donde los R1 y los R2, de manera independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o -

(CH2)i-6-CH3;

(CH2CH20)y-; (CH2CH2CH20)y-; (CH2CH2CH2CH20)y-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) r o (CH2CH2CH20CH2CH2CH2CH20)y-; -(CH2OCH2)y- en donde y es 1-20;

un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)i-6-CH3, -CONR1R2 o -SO2NR R , en donde los R y los R , de manera independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o -(CH2)i-6-CH3;

una cadena de la fórmula

-(CH2)s-Yi-Ar)vi -Y2- (CH2)w-Y3- (Ar)v2-Y4- (CH2),-Y5- (Ar)v3-Y6- (CH2)Z- en donde Ar se define como más arriba, los Y1 - Y6, de manera independiente unos de otros, pueden ser O, S, S-O, SO2 o un enlace; en donde s, w, t y z, de manera independiente unos de otros, son cero o un número entero de 1 a 10 de modo tal que la suma de s, w, t y z está situada dentro del intervalo de 4 a 30, y vi, v2, y v3, de manera independiente unos de otros, pueden ser cero o 1 con la condición de que los Y1 - Y6 no se han de engarzar unos con otros y de que no se ha de presentar la estructura -0-(CH2)i-0- ; o

un enlace;

con la condición de que por lo menos uno de los Q3 - Qs no ha de ser un enlace; Xi,X2y X3 son, de manera independiente unos de otros,

O;

-c=o

un enlace;

NCOR1, en donde R1 puede ser H, -CH3 o -(CH2)i-6-CH3; o

en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3; con la condición de que

- X1, X2 y X3 no se pueden unir a Z y

- cuando X1, X2 y X3 son O, entonces X1, X2 y X3 no se han de unir directamente a O en Q3, Q4, y Qs

-COOH;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)2;

-N(CH2COOH)2;

-SO3H -OSO3H -0P03H2 -P03H2 o -tetrazol-5-ilo 0 -O-W1,

en donde W1 es un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de tetrazo-5-lilo, -COOH, -SO3H, -(CH2)i-6-S03H, -(CH2)i-6-0-P03H2,-CONR R o -S02NR3R4, en donde los R3 y R4, de manera Independiente unos de otros, pueden ser H,-(CH2)i-6-S03H, o -(CH2)i-6-0-P03H2; con la condición de que cuando Z es -O-W1 entonces Q1 debe de estar presente y cualquier complejo con Zn2+ del mismo.

2. Un derivado de Insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q1 se selecciona entre el conjunto que se compone de (3-D-Asp-amida, (3-L-Asp-amida, y-L-Glu-amlda y y-D-Glu-amida.

3. Un derivado de Insulina de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde Q3 es -(CH2)m- en donde m es un número entero situado dentro del intervalo de 6 a 32 o de 8 a 20 o m es 12, 13, 14, 15 o 16.

4. Un derivado de insulina de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde uno de los Q3, Q4, o Qs es (CH2CH20)y-; (CH2CH2CH20)y-; (CH2CH2CH2CH20)y-; (CH2CH20CH2CH2CH2CH20)y- o

(CH2CH2CH20CH2CH2CH2CH20)y-; -(CH2OCH2)y- en donde y es 1-20.

5. Un derivado de insulina de acuerdo con reivindicaciones 1-2, en donde Q3 es

-CO-((CR5R6)i.6 -NH-CO)-;

R

O

R

y

Z es:

-(CO-(CR5R6)i-6 -CO-NH)i-4-, en donde los R5 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3 o -CONH2 y los R6 de manera independiente pueden ser H, -CH3,-(CH2)i-6CH3;

-CO-(CH2)o-3-Ar-(CH2)o-3- en donde Ar puede ser un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)i-e-CH3, -CONR R

5 o -S02NR1R2, en donde los R1 y los R2, de manera independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o

- (CH2)i-6-CH3; o

un enlace

Q4 es

-(Chhjm- en donde m es un número entero de 4 a 22;

10 una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos

-CH2- que es suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena que está situado dentro del intervalo de 4 a 22;

un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de -CH3, -(CH2)i-e-CH3, -CONR1R2 o-S02NR1R , en donde los R y los R , de

15 manera Independiente unos de otros, pueden ser H, -CH3 o -(CH2)i-6-CH3; o

una cadena de la fórmula

CH2)s-Yi-(Ar)vi -Y2- (CH2VY3- (Ar)v2-Y4-(CH2)rY5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-

en donde Ar se define como más arriba, los Y1 - Y6, de manera independiente unos de otros, pueden ser O, S, S-O, SO2 o un enlace; en donde s, w, t y z, de manera independiente unos de otros, son cero o un número entero de 1 a 10 de modo tal que la suma de s, w, t y z está situada dentro del Intervalo de 4 a 30, y vi, v2, y v3, de manera independiente unos de otros, pueden ser cero o 1 con la condición de que los Y1 - Y6 no se han de engarzar unos 25 con otros y de que no se ha de presentar la estructura -0-(CH2)i-0-;

X1 es

O;

-C=0

30 NCOR1, en donde R1 puede ser H, -CH3 o -(CH2)i-6-CH3; o

R O R

en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3; con la condición de que cuando X1 es O, entonces X1 no se une directamente a O en Q4; 35 X2, X3 y Q5 son unos enlaces;

todos los valores de n son cero;

y

Z es:

40 -COOH;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

45 -CH(COOH)2;

-N(CH2COOH)2;

-so3h

-oso3h

-0P03H2 -P03H2 o -tetrazol-5-ilo o -O-W1,

en donde W1 es un arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan entre el conjunto que se compone de tetrazo-5-lllo, -COOH, -SO3H, -(CH2)i-6-S03H, -(CH2)i-6-0-P03H2,-C0NR R o -S02NR3R4, en donde los R3 y R4, de manera independiente unos de otros, pueden ser H,-(CH2)i-6-S03H, o -(CH2)i-6-0-P03H2; con la condición de que cuando Z es -O-W1 entonces Q1 debe de estar presente y cualquier complejo con Zn2+ del mismo.

6. Un derivado de insulina de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 y 5, en donde Q3 es

-(CH2)s-Yi(Ar)vi -Y2- (CH2)w-Y3- (Ar)v2-Y4- (CH2)rY5- (Ar)v3-Y6- (CH2)z-

en donde Ar se define como más arriba, los Y1 - Y6, de manera independiente unos de otros, pueden ser O, S, S=0, S02 o un enlace; en donde s, w, t y z, de manera Independiente unos de otros, son cero o un número entero de 1 a 10 de modo tal que la suma de s, w, t y z está situada dentro del intervalo de 4 a 30, y vi, v2, y v3, de manera independiente unos de otros, pueden ser cero o 1 con la condición de que los Y1 - Y6 no se han de engarzar unos con otros y de que no se ha de presentar la estructura -0-(CH2)i-0-

7. Un derivado de insulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde Z es -COOH.

8. Un derivado de insulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la insulina progenitora es un compuesto análogo a insulina.

9. Un derivado de insulina de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la insulina progenitora se selecciona entre el conjunto que se compone de desB30 insulina humana, GlyA21 insulina humana, GlyA21desB30 insulina humana, GlyA21ArgB31ArgB32 insulina humana, LysB3GluB29 insulina humana, LysB28ProB29 insulina humana y ThrB29LysB30 insulina humana.

10. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de insulina de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un método para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde se añaden a la composición farmacéutica hasta aproximadamente 10 átomos de zinc por 6 moléculas del derivado de insulina.

12. Un derivado de insulina destinado a su uso en un método de tratar la diabetes en un paciente que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de insulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

13. Un derivado de insulina de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento de la diabetes por vía pulmonar.

14. Una mezcla de un derivado de Insulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y de un compuesto análogo a insulina de acción rápida que se selecciona entre el conjunto que se compone de AspB28 Insulina humana; LysB28ProB29 Insulina humana y LysB3GluB29 Insulina humana.

15. Un derivado de insulina, en donde el derivado de insulina se selecciona entre el conjunto que se compone de

NEB29-üo-carboxi-pentadecanoíl-Y-L-glutam¡lam¡do desB30 Insulina humana, NEB29-üo-carboxi-tetradecanoíl-Y-L-glutam¡lam¡do desB30 Insulina humana, NEB29-üJ-carbox¡-tridecanoíl-Y-L-glutam¡lam¡do desB30 Insulina humana, NEB29-üJ-carboxi-pentadecanoíl-Y-L-aspart¡lam¡do desB30 Insulina humana, NEB29-10-(4-carboxifenox¡)-decanoíl-Y-L-glutamilamido desB30 Insulina humana, NEB29-(3-(3-{4-[3-(7-Carbox¡heptanoílam¡no)propoxi]butox¡}prop¡lcarbamoíl)-prop¡on¡l-Y-glutam¡lam¡da) desB30 Insulina humana.