Proceso para la preparación de drospirenona.

El proceso para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α

-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß,15ß,16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß,5,17ß-triol de fórmula (II) con un agente de oxidación en un disolvente orgánico en presencia de un radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo o de un derivado del mismo y de hidroxilamina, estando dicha oxidación seguida de la adición de un ácido prótico, directamente en el recipiente en el que se produce la oxidación, para completar la formación de drospirenona de fórmula (I)**Fórmula**

caracterizado por que dicho agente de oxidación se elige entre el grupo que consiste en oxígeno, mezclas de gas inerte y oxígeno, y aire.

Proceso para la preparación de drospirenona

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de procesos para la síntesis de esteroides, en particular un proceso para la preparación a escala industrial de drospirenona.

Estado de la técnica [0002] El compuesto de fórmula (I) mostrado a continuación, cuyo nombre químico es 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona, denominado comúnmente con el nombre de drospirenona:

** (Ver fórmula) **

La drospirenona es un esteroide sintético con actividad progestagénica, antimineralocorticoide y antiandrogénica; gracias a estas características, se usa desde hace algún tiempo para preparar composiciones farmacéuticas con acción anticonceptiva de administración oral.

En la bibliografía, se conocen varios procesos para la preparación de drospirenona. El proceso descrito en La Patente Europea EP 075189 BI obtiene el producto final drospirenona a través de oxidación con calentamiento de 17- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol con una mezcla de piridina/agua/anhídrido crómico. Esta etapa constituye una desventaja sustancial del proceso: de hecho, el anhídrido crómico, como todos los compuestos de Cr (VI) , es un cancerígeno comprobado, cuyo uso está sujeto a tales restricciones legislativas que las precauciones requeridas durante su uso y la disposición de estos productos, hacen que sean prácticamente inutilizables.

Otro proceso para la preparación de drospirenona se describe en la Patente Europea 918791 B8; en el proceso de este documento se obtiene drospirenona, partiendo de nuevo de 17- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimetilen-5ßandrostan-3ß, 5, 17ß-triol, en dos fases distintas y mediante el uso de sales de rutenio como oxidantes, que necesariamente después, deben eliminarse completamente del producto.

La Patente Europea EP 1828222 BI desvela un proceso adicional, en el que la etapa de oxidación se lleva a cabo mediante el uso de hipoclorito cálcico como oxidante, que se añade a la reacción en porciones hasta la finalización de la transformación. Este proceso supera las desventajas de la técnica anterior ya que el hipoclorito cálcico no es un reactivo cancerígeno ni es un derivado de rutenio; sin embargo, la necesidad de adiciones posteriores de reactivo y los controles analíticos en el curso de la reacción, aunque simple, son un obstáculo para una producción estandarizada que debe proceder de forma continua o casi. Por consiguiente, incluso el método de esta patente tiene inconvenientes de proceso, que son preferibles evitar en una producción industrial.

Por lo tanto aún se sentía la necesidad de un proceso simple que permita superar los inconvenientes de la técnica anterior.

Por lo tanto, el propósito de la presente invención es proporcionar un proceso industrial que permita preparar drospirenona evitando el uso de reactivos peligrosos o el uso del que es en cualquier caso restringido por las reglas del sector, y minimizando las intervenciones de los operadores durante el mismo proceso.

Sumario de la invención

Este objeto se consigue con la presente invención, que se refiere a un proceso para la producción de drospirenona que comprende la oxidación del compuesto 17- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula (II) con oxígeno gaseoso en un 55 disolvente orgánico oxidable, en presencia de un radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo o un derivado del mismo y

de hidroxilamina (en la forma de base libre) , estando dicha oxidación seguida de la adición de un ácido prótico directamente en el mismo recipiente en el que ha tenido lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I) (esquema de reacción 1) :

** (Ver fórmula) **

La reacción del esquema mostrado anteriormente pasa a través de la formación del compuesto 6ß, 7ß-15ß, 16ßdimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17-pregn-21, 17-carbolactona (compuesto (III) ) , que tiene un hidroxilo en la posición 5 del esqueleto del esteroide:

** (Ver fórmula) **

después este compuesto se transforma en drospirenona a través de la deshidratación y posterior formación del doble enlace entre las posiciones 4 y 5 del mismo esqueleto; este compuesto intermedio se denomina comúnmente en el campo como 5-OH-drospirenona, y se forma mediante la oxidación del compuesto (II) en equilibrio con drospirenona, en el que después se convierte cuantitativamente mediante la adición del ácido prótico.

La conversión en drospirenona de la porción intermedia (II) presente en la mezcla de reacción no requiere separación o purificación de los otros componentes de la misma.

Las características y las ventajas del presente proceso se ilustran con detalle en la descripción siguiente.

Descripción detallada de la invención

El Solicitante ha desarrollado un proceso nuevo, extremadamente simple, que permite obtener drospirenona usando oxígeno como agente oxidante, en presencia de un sistema catalítico que consiste en un radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo o de uno de sus derivados e hidroxilamina, NH2OH. El compuesto radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo se conoce en la técnica con la abreviatura TEMPO, que se usará en lo sucesivo en el presente documento.

La oxidación de alcoholes con TEMPO, hidroxilamina y oxígeno se describió recientemente en el artículo "Hydroxylamine as a Source for Nitric Oxide in Metal-Free 2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidine N-Oxyl Radical (TEMPO) Catalyzed Aerobic Oxidation of Alcohols", S. Wertz y A. Studer, Adv. Synth. Catal. 2011, vol. 353, páginas 69-72.

Sin embargo, leyendo este artículo un experto de química de esteroides se habrá dirigido a no usar este sistema de oxidación en la reacción de la presente invención. De hecho, el artículo citado muestra que la oxidación en las condiciones estudiadas conduce a valores de rendimiento muy diferentes dependiendo del sustrato de partida; de acuerdo con este artículo, la oxidación de los alcoholes bencílicos primarios y secundarios (ejemplos 1-8) y alcoholes bencílicos primarios lineales (ejemplos 9-12) tiene lugar con rendimientos altos; viceversa, la oxidación a ciclohexanona de ciclohexanol (ejemplo 13) , es decir un alcohol en el que el hidroxilo está en un carbono que es parte de una estructura cíclica (tal como en los esteroides) y relativamente impedido estéricamente, proporciona un rendimiento bajo del 21 % del producto recuperado, incluso con tiempos de reacción más largos.

Como se muestra en el esquema de reacción mostrado a continuación, se prevé tres oxidaciones de grupos alcohol (reacciones A, B y D) y una ciclación (reacción C) :

** (Ver fórmula) **

La oxidación A es equivalente a la reacción del ejemplo 13 del artículo anteriormente mencionado, del 21 % de rendimiento; el ejemplo del artículo más similar a la oxidación B es el número 11, del 87 % de rendimiento; finalmente, incluso si en el artículo no existe un ejemplo relacionado con la oxidación de un lactol, como en la oxidación D dada anteriormente, esto es asimilable en la reacción A. Dado que el rendimiento global de una reacción se obtiene multiplicando los rendimientos de las etapas individuales, leyendo el artículo, la persona experta en el campo habría esperado solo un rendimiento muy pequeño igual a 0, 21 x 0, 87 = 0, 19 para la combinación de reacciones A y B, que habrían caído adicionalmente a los valores esperados en torno al 5 % teniendo en consideración también, la reacción D. Además, se conoce que la reactividad de los grupos funcionales presentes en el esqueleto de esteroides es inferior con respecto a la de los mismos grupos funcionales en compuestos alifáticos, debido a la rigidez del esqueleto, que limita el grado de libertad de los grupos funcionales implicados. Por consiguiente, leyendo el artículo citado, la persona experta en el campo habría esperado para la oxidación del compuesto (II) a drospirenona, un rendimiento inferior del 5 %, concretamente, que el producto deseado se habría obtenido como una impureza y ciertamente no como un producto principal.

Además, leyendo el artículo, la persona experta del campo habría aprendido que la reacción es muy sensible al disolvente, y que la oxidación no tiene lugar en disolventes, tales como, , , -trifluorotolueno, una mezcla de agua/acetonitrilo o una solución acuosa de tampón fosfato, y que por lo tanto la elección de un disolvente "equivocado" habría conducido a cero el rendimiento, ya esperado bajo, de la reacción global; los disolventes descritos como útiles en el artículo son cloruro... [Seguir leyendo]

1. El proceso para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación d.

17. (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula (II) con un agente de oxidación en un disolvente orgánico en presencia de un radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo o de un derivado del mismo y de hidroxilamina, estando dicha oxidación seguida de la adición de un ácido prótico, directamente en el recipiente en el que se produce la oxidación, para completar la formación de drospirenona de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

caracterizado por que dicho agente de oxidación se elige entre el grupo que consiste en oxígeno, mezclas de gas inerte y oxígeno, y aire.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho oxidante es oxígeno puro. 15

3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho derivado del radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo radical se elige entre el grupo que consiste en radical 4-hidroxi-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, radical 4-metoxi-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, radical 4- (benzoíloxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, radical 4-acetamido-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y radical 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo.

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho disolvente orgánico se elige entre el grupo que consiste en acetona, tolueno, metil tert-butil éter, acetato de etilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1, 2-dicloroetano y mezclas de los mismos.

5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha oxidación se realiza a una temperatura de entre 50 y 110 ºC.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha oxidación se realiza a una temperatura de entre 60 y 30 90 ºC.

7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico es cloruro de metileno.

8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mezcla de disolventes es tetrahidrofurano-cloruro de metileno.

9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la hidroxilamina se usa en forma de una solución acuosa que contiene e.

4. 55 % por peso de hidroxilamina. 40

10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el gas antes de calentarse se carga a una presión de entre 300 kPa y 1200 kPa.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar entre el

radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y/o derivados del mismo y e.

17. (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol para oxidarse se comprime entre 0, 1 y 3.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha relación molar se comprende entre 0, 15 y 0, 25.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar entre hidroxilamina y l.

17. (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol para oxidarse se comprende entre 0, 2 y 6.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha relación molar se comprende entre 0, 2 y 0, 45.

15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, antes de la adición del ácido, tanto drospirenona y 5-OH-drospirenona ya están presentes en cantidades tales que el componente minoritario es al menos el 20 % del otro componente.