Composiciones para el tratamiento de cáncer.

Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende,

a modo de agente activo, {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico (compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V600, en donde el inhibidor de EGFR se elige entre erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cetuximab

Composiciones para el tratamiento de cáncer Campo de la invención

La presente invención se refiere a una terapia de combinación para el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno proliferativo, en particular un tumor sólido, por ejemplo cáncer colorrectal, melanoma y cáncer del tiroides, que comprende administrar en el paciente {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbon¡l]-2,4-difluoro-fen¡l}- amida de ácido propán-1-sulfónico y un inhibidor del EGFR, o sea erlotinib o cetuximab

Antecedentes de la invención

La b-Raf de funcionamiento normal es una quinasa que participa en la transmisión de señales desde la membrana celular al núcleo y se encuentra activa únicamente cuando resulta necesaria para la transmisión de dichas señales. Sin embargo, la b-Raf muíante que presenta la mutación V6E se encuentra activa constantemente y de esta manera desempeña un papel en el desarrollo de tumores. Dicha b-Raf muíante se ha implicado en diversos tumores, por ejemplo el cáncer colorrectal, el melanoma y el cáncer del tiroides.

La {3-[5-(4-clorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida del ácido propán-1-sulfónico (en lo sucesivo denominada "compuesto I") es un inhibidor de la b-raf quinasa que presenta como diana específica la b-Raf muíante que presenta la mutación V6E. Dicho compuesto se describe en la patente WO n° 27/2325. De acuerdo con lo anterior, dicho inhibidor se utiliza en la inhibición de tumores, particularmente tumores sólidos, por ejemplo el cáncer colorrectal, el melanoma y el cáncer del tiroides, que comprenden b-Raf que presenta una mutación V6, preferentemente la mutación V6E.

Las proteína tirosina qulnasas (PTKs) catalizan la fosforilación de los residuos tirosilo en diversas proteínas que participan en la regulación del crecimiento y diferenciación celulares (Wllks et al., Progress in Growth Factor Research 97:2, 199; Chan A.C. y Shaw A.S., Curr. Opin. Immunol. 8:394-41, 1996). Dichas PTKs pueden dividirse en tirosina quinasas receptoras (por ejemplo EGFR/HER-1, c-erbB-2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) y las tirosina quinasas no receptoras (por ejemplo src, Ick).

Es conocido que las tirosina qulnasas receptoras de la familia HER, tales como HER-2 y EGFR (HER-1) con frecuencia se expresan aberrantemente en los cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, el cáncer gastrointestinal (de colon, rectal o de estómago), el cáncer del tiroides, la leucemia, los cánceres de ovario, bronquial y pancreático, y el melanoma. Los niveles elevados de dichos receptores se correlacionan con malos prognóstlco y respuesta al tratamiento (WrlghtC. et al., Br. J. Cáncer 65:118-121, 1992).

Se han desarrollado Inhibidores de las PTKs, y en particular del EGFR. Sin embargo, se conoce que los tumores que comprenden b-Raf que presenta la mutación V6E, resultan resistentes al tratamiento con inhibidores del EGFR. Ver Prewett et al., Clin. Cáncer Res. 8:994-13, 22, y Ouchi et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. 57:693-72, 26. Sin embargo, los solicitantes han encontrado inesperadamente que la terapia de combinación con compuesto I y un inhibidor de EGFR no sólo es capaz de reducir dicha resistencia sino que también resulta en efectos antineoplásicos mejorados que son significativamente superiores a los resultados obtenidos con cada compuesto por sí solo, sin un incremento significativo de toxicidad.

Además de los inhibidores del EGFR, los inhibidores de la topoisomerasa también son agentes antiproliferativos. Sin embargo, también es conocido que los tumores que contienen la mutación V6E sean resistentes al tratamiento con inhibidores de topoisomerasa. Ver Prewett et al., Clin. Cáncer Res. 8:994-13, 22, y Abal et al., Oncogene 23:1737-44, 24. Sin embargo, los solicitantes inesperadamente han encontrado que la combinación de compuesto I con un inhibidor de EGFR y un inhibidor de topoisomerasa no sólo es capaz de reducir dicha resistencia, sino que también resulta en efectos antineoplásicos mejorados que son significativamente superiores a los resultados obtenidos con cada compuesto por sí solo o con la terapia de combinación anteriormente indicada de compuesto I e inhibidor de EGFR sin un incremento significativo de la toxicidad.

Descripción resumida de la invención

El alcance del presente invento se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor del EGFR erlotinib o cetuximab; en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende b-Raf que presenta una mutación V6.

La presente invención también se refiere a un kit que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, el compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR erlotinib o cetuximab.

La presente invención se refiere además a un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, el compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR erlotinib o cetuximab, y opcionalmente (C) un tercer componente que comprende un inhibidor de topoisomerasa irinotecan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V6.

Además, la presente invención se refiere a la combinación que comprende el compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de EGFR erlotinib o cetuximab para el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que tiene una mutación V6.

Un aspecto todavía adicional de la presente invención es la utilización de compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor del EGFR erlotinib o cetuximab, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que tiene una mutación V6.

Breve descripción de los dibuixos

La figura 1 ilustra la tolerabilidad, tal como demuestra el % de cambio del peso corporal, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 1 mg/kg qd, y de la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd.

La figura 2 ilustra la actividad antitumoral, tal como demuestra el cambio del volumen tumoral medio en el tiempo, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 1 mg/kg qd y de la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd.

La figura 3 ¡lustra el efecto sobre la supervivencia, tal como demuestra el procentaje de ratones supervivientes en el tiempo, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd, de la monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 1 mg/kg qd, y de la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd.

La figura 4 ¡lustra la tolerabilidad, tal como demuestra el % de cambio de peso corporal, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, de la monoterapia de cetuximab a una dosis de 4 mg/kg 2x/semana, de la terapia de combinación 2x/semana de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 4 mg/kg y de la terapia de combinación 2x/semana de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 4 mg/kg.

La figura 5 ¡lustra la actividad antitumoral, tal como demuestra el cambio del volumen tumoral medio en el tiempo, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid, de la monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, de la monoterapia de cetuximab a una dosis de 4 mg/kg 2x/semana, de la terapia de combinación 2x/semana de compuesto I a una dosis de... [Seguir leyendo]

1. Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico (compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V6, en donde el inhibidor de EGFR se elige entre erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cetuxlmab

2. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, para el tratamiento del cáncer colorrectal, el melanoma y el cáncer de tiroides, que comprende b-Raf que presenta la mutación V6E.

3. El producto farmacéutico para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende además un tercer componente (C), que comprende como agente activo un inhibidor de topoisomerasa, en donde deicho inhibidor de topoisosmerasa es irinotecan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El producto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que {3-[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]p¡ridfn-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en forma amorfa o sustancialmente amorfa.

5. Un Kit que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, {3-[5-(4- clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridfn-3-carbonil]-2,4-difluorofenilJ-amida de ácido propán-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR en donde erl inhibidor de EGFFR se elige entre erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cetuximab..

6. Un Kit según la reivindicación 5, que comprende además un tercer componente que comprende, a modo de agente activo, irinotecán.

7. Un Kit según la reivindicación 5 ó 6, para la utilización en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf

que presenta la mutación V6E.

8. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en el que dicha {3-[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]p¡r¡dín-3-carbon¡l]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día en una cantidad de entre aproximadamente 85 mg y aproximadamente 1.5 mg, y dicho erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra diariamente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg.

9. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en el que dicha {3-[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]p¡r¡dín-3-carbon¡l]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra dos veces al día en una cantidad de entre aproximadamente 85 mg y aproximadamente 1.5 mg, y dicho cetuximab se administra semanalmente siendo la primera administración de una cantidad de entre aproximadamente 4 mg/m2 y aproximadamente 5 mg/m2 y siendo cada administración posterior de una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/m2 y aproximadamente 3 mg/m2.

1. El producto farmacéutico para uso según las reivindicaciones 8 y 9, que comprende además irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en el que dicho irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra semanalmente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg/m2 y aproximadamente 2 mg/m2

12. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en el que el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en un ciclo de seis semanas a una dosis de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 175 mg/m2 semanalmente durante las primeras cuatro semanas.

13. El producto farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en el que el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez cada tres semanas a una dosis de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4 ma/m2, o una vez cada dos semanas a una dosis de entre aproximadamente 13 y aproximadamente 23 mg/m2

14. Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V6, en el que:

(A) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/dia y aproximadamente 3. mg/día, de entre aproximadamente 1. mg/dia y aproximadamente 2.5 mg/día, de entre aproximadamente 1.7 mg/día y aproximadamente 2.1 mg/día o de aproximadamente 1.92 mg/día, y

(B) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/día y aproximadamente 5 mg/día, de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 4 mg/día, o de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 2 mg/día.

15. Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, cetuximab, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que:

(A) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/día y aproximadamente 3. mg/día, de entre aproximadamente 1. mg/día y aproximadamente 2.5 mg/día, de entre aproximadamente 1.7 mg/día y aproximadamente 2.1 mg/día o de aproximadamente 1.92 mg/dla, y

(B) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg/m2/semana y aproximadamente 7 mg/m2/semana, de entre aproximadamente 1 mg/m2/semana y aproximadamente 6 mg/m2/semana, o de entre aproximadamente 2 mg/m2/semana y aproximadamente 5 mg/m2/semana.

16. Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, compuesto I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, cetuximab, y (C) un tercer componente que comprende, a modo de agente activo, irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que teñe una mutación V6, en donde:

(A) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/día y aproximadamente 3. mg/día, de entre aproximadamente 1. mg/día y aproximadamente 2.5 mg/día, de entre aproximadamente 1.7 mg/dla y aproximadamente 2.1 mg/día o de aproximadamente 1.92 mg/día,

(B) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg/m2/semana y aproximadamente 7 mg/m2/semana, de entre aproximadamente 1 mg/m2/semana y aproximadamente 6 mg/m2/semana, o de entre aproximadamente 2 mg/m2/semana y aproximadamente 5 mg/m2/semana, y

(C) se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 mg/m2/semana, de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 2 mg/m2/semana, o de aproximadamente 125 mg/m2/semana.

17. Utilización de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán- 1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de EGFR para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V6, en donde el inhibidor EGFR se elige entre erlotinib o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, o cetuximab.