Compuestos de adamantilo.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en el que:

R es fenilo,

o piridonilo, opcionalmente sustituido con uno o más R';

R' es halo o metoxi;

X es CH o N;

X1 es H o C(≥O)OCH3 o 2-oxazol;

Y es CH o N;

Y1 es OH, OC(≥O)Y1', N(Y1')2, NHS(≥O)2Y1', NHC(≥O)Y1', NHC(≥O)C(CH3)2OH, NHCH2C(CH3)2OH, o NHC(≥O)C(CH3)2OC(≥O)Y1';

cada Y1' es independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o cicloalquilo;

Y2 es H, halo, o haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de adamantilo Las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) son miembros de la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos junto con las quinasas p38 y las reguladas por señales extracelulares (ERK) . Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk2 y jnk3) que codifican 10 variantes de empalme. JNK1 y JNK2 se expresan en una gran diversidad de tejidos, mientras que JNK3 se expresa principalmente en las neuronas, y en menor medida en el corazón y los testículos. Los miembros de la familia de JNK se activan por las citoquinas proinflamatorias tales como factor de necrosis tumoral (TNF-) que interleuquina-1ß (IL-1ß) , así como por tensiones ambientales. La activación de las JNK está mediada por sus quinasas cadena arriba, MKK4 y MKK7, a través de la fosforilación doble de Thr-183 y Tyr-185. Se ha demostrado que MKK4 y MKK7 se pueden activar por las diversas quinasas cadena arriba, incluyendo MEKK1 y MEKK4, dependiendo de los estímulos externos y el contexto celular. La especificidad de la señalización de JNK se consigue mediante la formación de un complejo de señalización de JNK específico que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasa mediante el uso de proteínas andamio denominadas proteínas de interacción con JNK. Se ha demostrado que las JNK desempeñan papeles importantes en inflamación, funciones de linfocitos T, apoptosis y supervivencia celular mediante la fosforilación de sustratos específicos, incluyendo factores de transcripción tales como c-Jun, el componente de la familia de proteína-1 activadora (AP1) , y ATF2, así como factores de no transcripción tales como IRS-1 y Bcl-2. Se cree que la sobreactivación de JNK es un mecanismo importante en enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas, así como en cáncer.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por inflamación crónica de las articulaciones. Además de la hinchazón de las articulaciones y el dolor causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de los pacientes con AR desarrolla en última instancia daño y deformación que debilita las articulaciones. Varias líneas de evidencia farmacológica y genética convincente en modelos celulares y animales sugieren fuertemente la relevancia e importancia de la JNK activada en la patogénesis de la AR. En primer lugar, se detectó una activación anómala de JNK tanto en articulaciones artríticas humanas de pacientes con AR como en articulaciones artríticas de roedores de modelos animales de artritis. Además, la inhibición de la activación de JNK por inhibidores de JNK selectivos bloqueaban las citoquinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos. Es importante destacar que la administración de los inhibidores selectivos de JNK en ratas con artritis adyuvante o en ratones con artritis inducida por colágeno protegía las articulaciones de forma eficaz frente a la destrucción y redujo de forma significativa la inflamación de la pata al inhibir la expresión de citoquinas y colagenasa.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, que se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por hipersensibilidad bronquial asociada a cambios estructurales de las vías respiratorias. Se ha mostrado que este trastorno está dirigido por muchos tipos de células en las vías respiratorias, incluyendo linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, neutrófilos y células epiteliales. Las JNK han surgido como dianas terapéuticas prometedoras para el asma en base a los últimos estudios de prueba de concepto: se ha demostrado que los inhibidores de JNK bloqueaban forma significativa la producción de RANTES en células lisas de las vías respiratorias humanas activadas. Aún de forma más importante, los inhibidores de JNK mostraban una buena eficacia en modelos crónicos de rata y ratón por sus habilidades para reducir infiltración celular, inflamación, hiperrespuesta, proliferación del músculo liso, y producción de IgE. Estas observaciones sugieren papeles importantes de las JNK en el proceso de inflamación alérgica y remodelación de las vías respiratorias asociados con hipersensibilidad. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes de tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y frecuente caracterizada por resistencia a la insulina y alteración de la secreción de insulina como resultado de inflamación crónica de bajo nivel y metabolismo lipídico anómalo asociado con estrés oxidativo. Se ha informado que la actividad de JNK se eleva de forma anómala en diversos tejidos diana diabéticos en condiciones diabéticas y obesas. La activación de la vía de JNK por citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo regula negativamente la señalización de la insulina a través de la fosforilación del sustrato 1 receptor de insulina (IRS-1) en Ser307, por lo tanto contribuye a resistencia a la insulina y tolerancia a la glucosa. La evidencia genética convincente vino de estudios de modelos animales elegantes que usan ratones jnk-/cruzados ya sea con ratones genéticamente obesos (ob/ob) o ratones obesos dietéticos. La pérdida de JNK1 (JNK1/-) , pero no de las funciones de JNK2 (ink2-/-) , protegía a los botones obesos de ganancias corporales, aumento de niveles de glucosa en sangre en el estado estacionario, y disminución de los niveles de insulina en plasma. Estos estudios demostraron la utilidad potencial del inhibidor de JNK en el tratamiento de obesidad/diabetes de tipo 2.

Las enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer (AD) , Parkinson (PD) y Apoplejía son enfermedades del SNC que se caracterizan por pérdida sináptica, atrofia y muerte neuronal. Se ha mostrado que la vía de JNK que conduce a la activación de c-Jun desempeña un papel causal en la apoptosis de las neuronas embrionarias primarias aisladas y múltiples líneas de células neuronales después de la inducción de una diversidad de estímulos. La sobreactivación de JNK se observó en cerebros humanos de pacientes con AD o en secciones de cerebro de roedor derivadas de modelos animales de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, el aumento de las fosfo

JNK se detectó en los cerebros post-mortem de los pacientes con AD. La administración de péptido inhibidor de JNK (péptido JIP-1) en el modelo de roedor de AD inducida por la administración de péptido ß-amiloide impidió la alteración de la plasticidad sinóptica. En los modelos animales de PD (modelo MPTP) , se observaron fosfo-MKK4 y fosfo-JNK elevadas de forma simultánea con la muerte de las células neuronales. La transferencia de genes adenovirales de péptido inhibidor de JNK (péptido JIP-1) en el cuerpo estriado de los ratones atenuó el deterioro del comportamiento mediante la inhibición de JNK mediada por MPTP, c-Jun y la activación de caspasas, por lo tanto, bloqueando de ese modo la muerte de las células neuronales en la sustancia negra. Además, en el modelo animal de apoplejía isquémica inducida por excitotoxicidad por glutamato, los ratones deficientes en JNK3, pero no en JNK1

o JNK2, eran resistentes al ataque mediado por el ácido kaínico (agonista del receptor de glutamato) o la muerte neuronal. Estos datos sugieren que JNK3 era responsable principalmente de la excitotoxicidad por glutamato, un componente importante en condiciones de isquemia. Tomados en conjunto, han surgido datos que sugieren a las JNK como día más atractiva para múltiples enfermedades del SNC asociadas con la muerte de las células neuronales.

El crecimiento celular incontrolado, la proliferación y la migración junto con la angiogénesis desregulada conducen a la formación de tumores malignos. La vía de transducción de señales de JNK puede no actuar de forma exclusiva en la apoptosis, recientemente se ha implicado a la activación de JNK sostenida que conduce a la activación de AP1 para que contribuya en la supervivencia celular de tipos específicos de cáncer tales como tumores gliales y linfoblastos B transformados por BCL-ABL. En el caso de tumores gliales, se observó aumento de la actividad de JNK/AP1 en la mayoría de las muestras de tumor primario de cerebro. Para los linfoblastos B transformados, se mostró que BCL-ABL activaba la vía de JNK que a su vez regulaba de forma positiva la expresión del gen bcl-2 antiapoptótico. De forma interesante, la resistencia a múltiples fármacos y la hiperproliferación observadas en pacientes con AML (leucemia mieloide aguda) resistente al tratamiento ha sido se ha relacionado de forma causal con la actividad de JNK sostenida presente en estas muestras de AML. La activación de JNK en células leucémicas dio como resultado la inducción de la expresión de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

** (Ver fórmula) **

en el que:

R es fenilo, o piridonilo, opcionalmente sustituido con uno o más R'; R' es halo o metoxi;

X es CH o N; X1 es H o C (=O) OCH3 o 2-oxazol; Y es CH o N; Y1 es OH, OC (=O) Y1', N (Y1') 2, NHS (=O) 2Y1', NHC (=O) Y1', NHC (=O) C (CH3) 2OH, NHCH2C (CH3) 2OH, o NHC (=O) C (CH3) 2OC (=O) Y1';

cada Y1' es independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, o cicloalquilo; Y2 es H, halo, o haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH, y X1 es C (=O) OCH3. 20

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es fenilo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CH e Y2 es Cl.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es N e Y2 es H.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es OH u OC (=O) Y1'.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NH2. 30

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHS (=O) 2Y1'.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC (=O) Y1'.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC (=O) C (CH3) 2OC (=O) CH3.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC (=O) C (CH3) 2OH. 40 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC (=O) CH3.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es NHC (=O) C (CH3) 3.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico;

Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2R, 3R, 5S, 7S) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4- ( (1S, 2R, 3R, 5S, 7S) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; rel-4- (7-Cloro-4-oxo-1-piridin-2-il-1, 4-dihidro-quinolin-3-ilmetil) -N- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-hidroxi-adamantan-2-il) benzamida; Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-acetoxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2R, 3R, 5S, 7S) -5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-amino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-7-cloro-4-oxo-1fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-7-cloro-4ºxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2, 2-dimetil-propionilamino) -adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-acetoxi-2-metil-propionilamino) -adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-7-cloro-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-hidroxi-2-metil-propionilamino) -adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil) bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-7-cloro-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-quinolina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-acetilamino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4-oxo-1fenil-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-ciclopropanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil) bencil]-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-[4- ( (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-metanosulfonilamino-adamantan-2-ilcarbamoil) -bencil]-4ºxo-1-fenil-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico; Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2, 2-dimetil-propionilamino) -adamantan-2-ilcarbamoil]bencil}-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-{4-[ (1S, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-acetoxi-2-metil-propionilamino) -adamantan-2ilcarbamoil]-bencil}-4-oxo-1-fenil-1, 4-dihidro-[1, 8]naftiridina-2-carboxílico;Éster de metilo del ácido rel-3-{4-