Copolímeros de DL-lactida-epsilon-caprolactona.

Material polimérico que comprende un copolímero de poli (DL-lactida-epsilon-caprolactona) obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida y epsilon-caprolactona,

el cual copolímero tiene un contenido en lactida de 51-75% en moles, preferiblemente de 55-70% en moles, y en el que la fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en moles.

Copolímeros de DL-lactida-varepsilon-caprolactona.

La presente invención se refiere a copolímeros de DL-lactida-varepsilon-caprolactona específicos y a la aplicación de es-tos polímeros en la fabricación de aplicaciones médicas biodegradables, tales como las guías de nervios artificiales.

El copolímero de poli(L-lactida-varepsilon-caprolactona) y su uso como material para aplicaciones médicas se ha estudiado ampliamente en el pasado. Griijpma y colaboradores describieron el uso de un copolímero semi-cristalino de L-lactida y varepsilon-caprolactona (50/50) para la conexión de defectos nerviosos periféricos (Polymer Bulletin 25 (1991) 327). Den Dunnen y colaboradores (J. Mat. Sci.: Mat. in Med. 4 (1993) 521-525), Aldini y colaboradores (Biomaterials 17 (1996) 959-962) y Rodríguez y colaboradores (Biomaterials 20 (19-99) 1489-1500) informaron que el copolímero de poli(L-lactida-varepsilon-caprolactona) era altamente biocompatible y que el uso de guías de nervios de copolímero de poli (L-lactida-varepsilon-caprolactona) daba lugar a una buena recuperación nerviosa funcional. Sin embargo, se concluía que la baja velocidad de degradación del polímero (después de dos años estaba todavía presente una cantidad significativa de fragmentos de material biológico) hacía que este material no fuera adecuado para su aplicación en guías de nervios biodegradables para fines clínicos (Den Dunnen y colaboradores (Microsurgery, 14 (1993) 508-515)). La presencia durante períodos de tiempo prolongados de fragmentos de material biológico de lenta degradación podría afectar negativamente a la función nerviosa.

Con el fin de incrementar la velocidad de degradación y disminuir el riesgo de la formación de fragmentos de material biológico de larga duración, Den Dunnen y colaboradores decidieron usar poli(DL-lactida-varepsilon-caprolactona) como el material de elección (J. Biomed. Mater. Res. 29 (1995) 757-766 y Microsurgery 17 (1997) 348-357). En estas publicaciones, se describen guías de nervios, que están basadas en un copolímero que tiene una relación de DL-lactida-varepsilon-caprolactona del 50:50. Aunque se obtuvo una mejora significativa en lo que se refiere a la velocidad de degradación (Den Dunnen y colaboradores informaron que el material era reabsorbido completamente después de 12 meses (J. Biomed. Mater. Sci. 36 (1997) 337-346)), se informaba que el material adolecía de algunos inconvenientes, tales como su hinchamiento durante la degradación, lo que podía perturbar la regeneración nerviosa, en combinación con una disminución relativamente rápida de su resistencia mecánica (J. Biomed. Mater. Res. 51 (2000) 575-585).

Es un objeto de la presente invención proporcionar un material de poli (DL-lactida-varepsilon-caprolactona) que muestre un comportamiento mejorado para su uso con fines médicos biodegradables para lo cual son requisitos previos tanto su flexibilidad como su resistencia mecánica. Se encontró que este objetivo se puede conseguir mediante proporcionar un copolímero de poli (DL-lactida-varepsilon-caprolactona) que tenga un contenido específico de lactida. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un material polimérico que comprende poli(DL-lactida-varepsilon-caprolactona) obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida y varepsilon-caprolactona, que tiene un contenido en lactida de 51-75% en moles, preferiblemente del 55-70% en moles, y lo más preferiblemente de 62-69% en moles, y en el que la fracción del enantiómero D ó del enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en moles.

Los materiales de la invención muestran excelentes propiedades mecánicas que incluyen el comportamiento del esfuerzo-deformación, el módulo y la resistencia a la tracción, y un excelente comportamiento en lo que se refiere al hinchamiento, cuando se compara con los copolímeros de poli (DL-lactida-varepsilon-caprolactona) de la técnica anterior. Además, los materiales de la invención son completamente amorfos. Estas propiedades hacen que los materiales de la invención sean muy adecuados para su uso como dispositivos degradables para fines médicos en los que tanto la flexibilidad como la resistencia mecánica son características importantes, tales como las guías de nervios, entramados porosos, implantes, piel artificial, vasos sanguíneos artificiales, películas y láminas para prevenir la adhesión (a los tejido) durante y después de las operaciones quirúrgicas, pero también para su aplicación en sistemas de suministro de fármacos de larga duración implantables o inyectables.

La lactida (éster cíclico de dos moléculas de ácido láctico) está presente en el copolímero como dos unidades de ácido láctico.

Los materiales de la presente invención combinan su flexibilidad con su resistencia mecánica hasta varias semanas o meses después de su implantación. La flexibilidad por ejemplo, es un requisito previo importante para su manejo y conformación, mientras que la resistencia mecánica es importante desde un punto de vista de la protección. Las estructuras, por ejemplo, deben proporcionar suficiente so-porte mecánico para permitir la regeneración del tejido y su maduración.

De acuerdo con la presente invención el contenido en lactida en el copolímero es de al menos un 51% en moles. Aunque los copolímeros con contenidos en lactida por debajo del 51% son altamente flexibles, estos materiales tienen un módulo y una temperatura de transición vítrea (Tg) que es demasiado baja para proporcionar al dispositivo compuesto de los mismos suficiente resistencia mecánica. Además, el grado de hinchamiento de estos materiales es demasiado elevado para la mayor parte de las aplicaciones biomédicas, excepto posiblemente para las láminas o los vendajes de heridas. Para los implantes tubulares o los entramados porosos por ejemplo, un bajo módulo y un hinchamiento amplio daría lugar a una compresión más fácil y no deseada, a su deformación o colapso total y puede dar lugar consecuentemente a una protección insuficiente del tejido formado recientemente dentro del tubo.

Los copolímeros con un contenido en lactida superior al 75% exhiben generalmente una flexibilidad insuficiente para su utilización en las aplicaciones médicas previstas. En particular, las guías de nervios compuestas de polímeros con contenidos en lactida superiores al 75% no se pueden suturar fácilmente a los muñones de los nervios usando una sutura 8-0, 9-0 ó 10-0, debido a su rigidez demasiado elevada.

Por lo tanto, los copolímeros de la presente invención tienen un contenido en lactida de 51 a 75% en moles, preferiblemente del 55-70% en moles, y lo más preferiblemente del 62-69% en moles. Por ejemplo, las guías de nervios de 65:35 (85/15 L/D) lactida-varepsilon-caprolactona) que se usan en la reconstrucción nerviosa periférica tienen mejores propiedades mecánicas (módulo y resistencia a la tracción) que las guías de nervios producidas usando los mismos monómeros, pero en una relación de monómero del 50/50 (por ejemplo una resistencia a la tracción inicial de 40-50 MPa frente a 2,5 MPa).

Los copolímeros conocidos (con un contenido bajo en lactida) se encontró que tenían una temperatura de transición vítrea relativamente baja (-12ºC frente a 14ºC de los polímeros de acuerdo con la presente invención). Esta baja temperatura de transición vítrea afecta a las propiedades mecánicas (compresión más fácil) y a las propiedades de hinchamiento. Además, las condiciones de la polimerización afectan a las propiedades del polímero, como se mostrará más adelante.

Las guías de nervios con los contenidos en lactida preferidos indicados retendrán mejores propiedades mecánicas durante el crecimiento del nervio. El grado de hinchamiento de estas guías de nervios puede ser muy bajo, lo que previene el riesgo de compresión del tejido nervioso formado recientemente. Además, la flexibilidad de estos polímeros es favorable con respecto a su interacción con y la respuesta del tejido circundante.

Las propiedades mecánicas y el comportamiento frente a la degradación, en particular el hinchamiento, del copolímero de la presente invención se pueden ajustar adicionalmente mediante la elección de la relación del enantiómero L con respecto al enantiómero D de la lactida en el copolímero (relación L/D). Los copolímeros preferidos, que tienen excelentes propiedades mecánicas (particularmente su comportamiento con respecto... [Seguir leyendo]

1. Material polimérico que comprende un copolímero de poli (DL-lactida-\varepsilon-caprolactona) obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona, el cual copolímero tiene un contenido en lactida de 51-75% en moles, preferiblemente de 55-70% en moles, y en el que la fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en moles.

2. Material polimérico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es desde 70-90% en moles, y preferiblemente de aproximadamente 85% en moles.

3. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un copolímero de poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona) obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona, el cual copolímero tiene un contenido en lactida de 50-70% en moles.

4. Material polimérico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en moles, preferiblemente desde 70-90% en moles, y más preferiblemente de aproximadamente 85% en moles.

5. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una polidispersidad (M_w/M_n) de menos de 1,8, y preferiblemente de menos de 1,2.

6. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una viscosidad intrínseca de más de 4 dl/g, preferiblemente de más de 5 dl/g, y lo más preferiblemente de más de 5,5 dl/g.

7. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la realización de dicha polimerización a una temperatura de 100ºC-130ºC, y preferiblemente de 110-120ºC.

8. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la realización de dicha polimerización durante un período de 3-40 días, en el que la temperatura se elige preferiblemente linealmente dependiendo del tiempo de polimerización desde el intervalo: 130ºC (en 3 días) a 100ºC (en 40 días).

9. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la realización de dicha polimerización usando un catalizador, preferiblemente un catalizador de Sn(oct)₂, en una cantidad tal que la relación molar de los monómeros de lactida y de \varepsilon-caprolactona a dicho catalizador (M/I) sea desde 1000-100000, y preferiblemente desde 9000-12000.

10. Material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el copolímero tiene un contenido en lactida de 62-69% en moles.

11. Artículo para aplicación médica, que comprende un material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

12. Guía nerviosa de acuerdo con la reivindicación 10.