Copolímeros en bloque de acrilatos y metacrilatos con fluoroalquenos.

Un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento que comprende un copolímero enbloque,

comprendiendo el copolímero en bloque un bloque fluorado y al menos un bloque no fluorado,donde el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:**Fórmula**

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] Esta invención hace referencia generalmente a un copolímero en bloque fluorado y no fluorado y composición formada a partir de los mismos útiles para el recubrimiento de un dispositivo implantable como un stent liberador de fármacos.

Descripción de los antecedentes [0002] Las oclusiones de los vasos sanguíneos se tratan comúnmente mejorando de forma mecánica el flujo sanguíneo en los vasos afectados, por ejemplo, empleando un stent. Los stents se usan no solo para la intervención mecánica, sino también como vehículos para proporcionar terapia biológica. Para llevar a cabo una liberación controlada de un agente activo en la medicación del stent, el stent puede recubrirse con un recubrimiento polimérico biocompatible. El recubrimiento polimérico biocompatible puede funcionar bien como una capa permeable o un portador para permitir la liberación controlada del agente.

Los polímeros fluorados, como poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno) , se han usado para formar recubrimientos de stent liberador de fármacos (DES, por sus siglas en inglés) y pueden controlar de forma eficaz la liberación de agentes farmacéuticos desde un stent. Los recubrimientos de DES formados de estos polímeros fluorados también presentan excelentes propiedades mecánicas y son biocompatibles y biológicamente inertes. Sin embargo, los polímeros de olefinas fluoradas son muy hidrofóbicos y pueden presentar temperaturas de transición vítrea bajas. Una hidrofobicidad demasiado alta del recubrimiento polimérico en un DES a menudo reduce la permeabilidad del recubrimiento y, por tanto, ralentiza el índice de liberación de un fármaco en el recubrimiento hasta un nivel no deseable. [0004] El polímero y métodos de producción de polímero aquí revelados aborda los problemas arriba descritos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se revela aquí un copolímero en bloque fluorado que comprende un bloque fluorado y un bloque no fluorado en el que el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

El bloque no fluorado del polímero proporciona respuestas vasculares mejoradas y/o una permeabilidad mejorada para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. [0006] El bloque no fluorado comprende un bloque poliolefínico de la siguiente estructura:

donde Res -CH, -CF, -CHCH, -CHCHCH, -CHCHCHCH, -fenil, naftil, -COOR, o 1 33232232223 3

CONRR;

donde Res -H, -CH, -CF, -CHCH. -CHCHCH, -CHCHCHCH, -fenil, o naftalenil; y

33232232223

donde R3yRson -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCHCHCH, -CHCHOH,

323223222322

o -PEG. [0007] El copolímero en bloque fluorado tiene una estructura de las siguientes:

donde Res -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CHCHCHCH, -CHCHOH, o -PEG; y

323223222322

donde Res -H, -CH, -CF3, -CHCH, -CHCHCH, -CHCHCHCH, -fenil, o naftil;

3232232223

De acuerdo con la invención, el polímero puede formar una composición de recubrimiento para recubrir un dispositivo implantable y/o un recubrimiento formado del mismo para controlar el índice de liberación de un agente bioactivo. El copolímero en bloque puede formarse mediante polimerización de una olefina no fluorada como acrilato, metacrilato o estireno en presencia de un catalizador de cobre, como un catalizador de ATRP (polimerización radical por transferencia de átomo) (véase, por ejemplo, Matyjaszewski, K. Controlled Radical Polymerization; American Chemical Society: Washington, D.C., 1998; Vol. 685; Honigfort, M. E.; Brittain, W. J.; Bosanac, T.; Wilcox, C. S. Polym. Prepr. 2002, 43, 561) , y un macrómero dihalo fluorado. [0009] El copolímero en bloque fluorado puede usarse para formar una composición de recubrimiento que comprende el copolímero en bloque fluorado solo o en combinación con otro material o polímero, opcionalmente con un agente bioactivo. La composición de recubrimiento así

formada puede aplicarse sobre un dispositivo implantable como un DES. El índice de liberación del agente bioactivo en el DES puede controlarse ajustando la hidrofobicidad del copolímero en bloque fluorado usando un grupo hidrofílico como etilenglicol o polietilenglicol.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA FIGURA

La Figura 1 es un esquema para producir un copolímero en bloque que tiene bloques no fluorados que portan grupos pendientes etilenglicol hidrofílicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se proporciona un copolímero en bloque que comprende un bloque fluorado y un bloque no fluorado y el método de producir el copolímero en bloque. También se proporciona aquí un recubrimiento sobre un dispositivo implantable que comprende el copolímero en bloque y opcionalmente un agente bioactivo y el método para usar el dispositivo implantable.

Copolímero en bloque fluorado [0012] Un bloque de polímero no fluorado puede incorporarse a una poliolefina fluorada para formar un copolímero en bloque que comprende un bloque no fluorado y un bloque fluorado. El bloque no fluorado proporciona al polímero respuestas vasculares mejoradas y/o una permeabilidad mejorada que es deseable para la liberación controlada de agentes bioactivos.

Bloques fluorados [0013] De acuerdo con un aspecto de la invención, el copolímero en bloque fluorado puede sintetizarse a través de un macrómero fluorado donde al menos uno de los dos extremos del macrómero está funcionalizado. En un modo de realización, los extremos del macrómero fluorados están funcionalizados con dos grupos halo que pueden ser dos de cloro, bromo, yodo o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los dos grupos halo pueden ser dos grupos yodo. El macrómero fluorado funcionalizado puede usarse entonces como un macroiniciador para formar un copolímero en bloque con monómeros no fluorados. El término macrómero fluorado hace referencia a una poli (fluoroolefina) . Según su uso aquí, el término poli (fluoroolefina) se usa de manera intercambiable con el término poli (fluoroalqueno) .

En un modo de realización, el macrómero fluorado dihalógeno puede ser una poli (olefina fluorada) que porta dos grupos halógeno en ambos extremos. Este macrómero fluorado dihalo puede sintetizarse fácilmente mediante polimerización de una olefina fluorada o una mezcla de una olefina fluorada en presencia de un dihaluro y un peróxido (Ying, et al., Polym. Preprints 39 (2) :843 (1998) ; Zhang, et al., Polymer 40:1341 (1999) ; y Modena, et al., J. fluorine Chem. 4315 (1989) ) . Por ejemplo, un macrómero fluorado diyodo que tiene como unidad que se repite -CFCHCFCF (CF) -puede sintetizarse fácilmente mediante polimerización de una mezcla de fluoruro de vinilideno y 1, 1, 2, 3, 3, 3hexafluoropropileno en presencia de un peróxido y 1, 2-diyodo-1, 1, 2, 2-tetrafluoroetano (Esquema 1) (Ying, et al., Polym. Preprints 39 (2) :843 (1998) ; Zhang, et al., Polymer 40:1341 (1999) ; y Modena, et al., J. fluorine Chem. 43 15 (1989) ) .

Bloques no fluorados [0015] Los materiales o polímeros útiles como los bloques no fluorados descritos aquí incluyen cualquier polímero o macrómero que pueda unirse directamente a un macrómero fluorado aquí descrito o polímeros o macrómeros que puedan funcionalizarse para unir uno o más grupos funcionales como hidroxilo, amino, halo y carboxilo y otros grupos de enlace. Los materiales o polímeros de ejemplo útiles como bloques no fluorados incluyen, sin carácter limitativo, poliolefinas, poli (óxido de alquileno) , poliglicoles como polietilenglicol y poli (propilenglicol) , ácido poliláctico, poli (lactido-co-glicólido) , polihidroxialcanoato, poli (hidroxibutirato-co-valerato) ; poliortoester; polianhídrido; poli (ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) ; polifosfoéster; polifosfoéster uretano; poli (aminoácidos) ; policianoacrilatos; poli (carbonato de trimetileno) ; poli (iminocarbonato) ; copoli (éter-ésteres) (p.ej., PEO/PLA) ; oxalato de polialquileno; polifosfacenos; biomoléculas, como fibrina, fibrinógeno, celulosa, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico; poliuretanos; siliconas; poliésteres; poliolefinas; poliisobutileno y copolímeros etileno-alfaolefina; copolímeros y polímeros acrílicos; copolímeros y polímeros de haluro de vinilo, como cloruro de polivinilo; éteres de polivinilo, como polivinil metil éter; haluros de polivinilideno, como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo; cetonas de polivinilo; aromáticos de polivinilo, polivinil aromáticos, como poliestireno; ésteres de polivinilo, como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros vinílicos unos con otros y olefinas, como copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; poliamidas,... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento que comprende un copolímero en bloque, comprendiendo el copolímero en bloque un bloque fluorado y al menos un bloque no fluorado, donde el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

2. El dispositivo implantable de la reivindicación 1, donde el bloque no fluorado tiene la siguiente 10 estructura:

donde Rse selecciona del grupo compuesto por -CH, -CF, -CHCH, -CHCHCH3,

332322

- CHCHCHCH, -fenil, naftil, -COOR, o -CONRR;

donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H, -CH, -CF, -CHCH, -CHCHCH3,

-CHCHCHCH, -fenil y naftalenil; y

donde R3 y R4 se selecciona del grupo compuesto por -CH, -CHCH, -CHCHCH3,

- CHCHCHCH-CHCHOH, y -PEG.

2223, 22

3. El dispositivo implantable de la reivindicación 2, donde el copolímero en bloque tiene una fórmula de la siguiente estructura:

donde R1 se selecciona del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3,

- CH2CH2OH, y -PEG, y donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H o -CH, -CF, -CHCH, -CHCHCH3,

32322

-CHCHCHCH, -fenil y naftil.

4. El dispositivo implantable de la reivindicación 3 donde R1 se selecciona del grupo compuesto por -CH, -CHCH, -CHCHCH3, -CHCHCHCH, -CHCHOH, o -PEG, y

2322

donde R2 es -H o -CH3.

5. El dispositivo implantable de la reivindicación 1, donde el bloque fluorado tiene la siguiente 10 estructura:

y donde el bloque no fluorado es un polímero seleccionado del grupo compuesto por poliésteres, poliéteres, polianhídridos, poliglicoles, poli (óxidos de alquileno) , polihidroxialcanoatos, polifosfacenos,

poliuretanos y una combinación de los mismos.

6. El dispositivo implantable de la reivindicación 1, 2 o 3, que es un stent liberador de fármacos, donde el recubrimiento comprende además un agente bioactivo.

7. El dispositivo implantable de la reivindicación 4, que es un stent liberador de fármacos, donde el recubrimiento comprende además un agente bioactivo.

8. El dispositivo implantable de la reivindicación 5, que es un stent liberador de fármacos, donde el recubrimiento comprende además un agente bioactivo.

9. El dispositivo implantable de la reivindicación 6, donde el agente bioactivo se selecciona del grupo compuesto por tacrolimus, dexametasona, rapamicina, Everolimus.

4. O- (3-hidroxi) propilrapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina .

4. O-tetrazol-rapamicina.

10. El dispositivo implantable de la reivindicación 7, donde el agente bioactivo se selecciona del grupo compuesto por tacrolimus, dexametasona, rapamicina, Everolimus.

4. O- (3-hidroxi) propilrapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina .

4. O-tetrazol-rapamicina.

11. El dispositivo implantable de la reivindicación 8, donde el agente bioactivo se selecciona del 35 grupo compuesto por tacrolimus, dexametasona, rapamicina, Everolimus.

4. O- (3-hidroxi) propilrapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina .

4. O-tetrazol-rapamicina.

12. El uso del dipositivo implantable de la reivindicación 1, 2 o 9 en un método de tratamiento de reestenosis o placa vulnerable que comprende implantar el dispositivo implantable en un ser humano que necesite el mismo.