Compuestos y procedimientos para modular receptores FX.

Un compuesto de fórmula

p es 0 o 1;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,

-alquilo C1-C6, -haloalquiloC1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6-, halo, -SR11 y -S-haloalquilo C1-C3;

cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxiC1-C6, -haloalcoxi C1-C6 y halo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8,-alquilcicloalquilo C4-C8, -alcoxi C1-C6 y -haloalcoxi C1-C6;

R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C3;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 y halo;

Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo,benzoisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionadosindependientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, -alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -alquilC1-C4-O2-alquilo C1-C2, -alquilo C1-C4-S-alquilo C1-C2, -alquil C1-C4-NR10R11, fenilo, -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4 y-NHC(O)R10;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2COOR10, -COOR10, -CONR11R11, -C(O)NHSO2-alquilo C1-C4,-C(O)NHSO2R12, oxadiazoletiona y oxadiazolona;

cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C4 y fenilo;

cada R11 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-C6;

R12 es -alquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.

Compuestos y procedimientos para modular receptores FX

Campo de la invención La presente invención se refiere a los campos de química orgánica medicinal, farmacología y medicina.

Antecedentes de la invención La dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia, por ejemplo aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, ictus, etc…, son causas principales de muerte, morbilidad y pérdida económica. Se sabe que los lípidos plasmáticos, especialmente fracciones de colesterol, tienen un papel significativo en la salud cardiovascular. La modulación favorable de lípidos plasmáticos, tales como, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL es deseable.

La solicitud internacional WO 03/015771 A1 desvela determinados isoxazoles para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor FXR NR1H4. La solicitud internacional WO 00/37077 desvela determinados isoxazoles que se unen al receptor farnesoide X (FXR) . La solicitud internacional WO 2004/048349 A1 desvela compuestos útiles como agonistas del receptor farnesoide X. La solicitud internacional WO 98/282695 desvela composiciones útiles como inhibidores del factor Xa.

Los receptores de hormonas nucleares, FXR, regulan el metabolismo del colesterol y HDL en plasma. Por tanto, compuestos que modulen los FXR mejorarían el perfil de regulación de lípidos, particularmente niveles de HDL aumentados. Dichos compuestos son deseables y serían útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o resultantes de un perfil lipídico no deseable incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades relacionadas. La presente invención proporciona nuevos, selectivos y fuertes agonistas de FXR para la regulación beneficiosa de perfiles lipídicos incluyendo la elevación de niveles de HDL.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula p es 0 o 1; R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6-, halo, -SR11 y -S-haloalquilo C1-C3; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6-, -haloalcoxi C1-C6 y halo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -alquicicloalquilo C4-C8, -alcoxi C1-C6 y -haloalcoxi C1-C6-; R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 y halo; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, -alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -alquil C1-C4-O2-alquilo C1-C2, -alquil C1-C4-S-alquilo C1-C2, -alquil C1-C4-NR10R11, fenilo, -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4 y -NHC (O) R10; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2COOR10, -COOR10, -CONR11R11, -C (O) NHSO2-alquilo C1-C4, -C (O) NHSO2R12, oxadiazoletiona y oxadiazolona; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C4 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-C6; R12 es -alquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención son moduladores de los FXR. Como tales, los compuestos de la invención son útiles para modificar ventajosamente perfiles lipídicos, incluyendo pero sin limitación, disminución de colesterol total, disminución de colesterol LDL, disminución de niveles de colesterol VLDL, elevación de niveles de HDL, disminución de niveles de triglicéridos y sensibilizar ventajosamente los efectos de la insulina. Por tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de afecciones mediadas por FXR

tales como dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por FXR descritas en el presente documento.

Descripción detallada de la invención Los términos “modulación” y “modulador”, como se usan en el presente documento, se refieren a regulación beneficiosa de genes y procesos enzimáticos que dan como resultado o son el resultado de agonismo del receptor FXR. El FXR modula genes clave en rutas metabólicas múltiples, incluyendo el metabolismo del colesterol, triglicéridos, ácidos biliares y glucosa.

El término “dislipidemia”, como se usa en el presente documento, se refiere a anomalías en, o a cantidades anómalas de, lípidos y lipoproteínas en la sangre y a las patologías resultantes, producidas por, agravadas por, o adjuntas a dichas anomalías (véase, Dorland’s Illustrated Medical Dictionar y , 29ª edición, W.B Saunders publishing Company, Nueva Cork, NY) . Las patologías incluidas en la definición de dislipidemia, como se usa en el presente documento, incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, HDL plasmática baja, LDL plasmática alta, VLDL plasmática alta, colestasis hepática e hipercolesterolemia.

La frase “enfermedades relacionadas con dislipidemia”, como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitación, aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, ictus e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con dislipidemia también incluyen diabetes, resistencia a insulina y complicaciones de las mismas. Las complicaciones de la diabetes incluyen, pero sin limitación, retinopatía diabética y obesidad.

Como se usa en el presente documento, el término “paciente” incluye seres humanos y animales, tales como animales de compañía (perros y gatos y similar) y animales de producción.

Los términos “tratamiento” “tratar” y “tratando” incluyen inhibir, mejorar, detener, retrasar e invertir el avance de, o reducir la gravedad de, síntomas patológicos de dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la invención que es parte de un régimen terapéutico aprobado, o que un prescriptor cualificado determina que es suficiente tomada según las instrucciones, para tratar una afección, o efectos perjudiciales de la misma descritos en el presente documento.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se usa en el presente documento como un adjetivo y significa sustancialmente no perjudicial para el paciente destinatario.

El término quot;farmacéuticamente aceptablequot; se usa en el presente documento como un adjetivo y significa sustancialmente no nocivo para el paciente que lo recibe.

La expresión quot;alquilo C1-C6quot; (por ejemplo, -alquilo C1-C2, -alquilo C1-C3, -alquilo C1-C4, -alquilo C1-C5, etc) representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 (o según se indique) átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo. Un grupo alquilo opcionalmente sustituido es divalente cuando está conectado al sustrato o estructura principal de la molécula.

La expresión quot;cicloalquilo C3-C8quot; o expresiones similares, se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (o según se indique) , incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión quot;alquilcicloalquilo C4-C8quot; (dependiendo del número indicado de átomos de carbono) como se usa en el presente documento, se refiere a la combinación de un grupo alquilo y un cicloalquilo, de manera que el número total de átomos de carbono es de 4 a 8, o según se indique, y todo el grupo está enlazado al sustrato mediante la porción alquilo. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C4-C8 incluye anillos cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C7) enlazados a al menos un átomo de carbono, de manera que el número total de átomos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula p es 0 o 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6-, halo, -SR11 y -S-haloalquilo C1-C3; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6 y halo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -alquilcicloalquilo C4-C8, -alcoxi C1-C6 y -haloalcoxi C1-C6; R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 y halo; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, -alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -alquil C1-C4-O2-alquilo C1-C2, -alquilo C1-C4-S-alquilo C1-C2, -alquil C1-C4-NR10R11, fenilo, -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4 y -NHC (O) R10; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2COOR10, -COOR10, -CONR11R11, -C (O) NHSO2-alquilo C1-C4, -C (O) NHSO2R12, oxadiazoletiona y oxadiazolona; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C4 y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-C6; R12 es -alquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que

p es 0 o 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, CF3 y OCF3, R3 es flúor, cloro, CF3, SCF3 o OCF3; R4 es H, isopropilo o ciclopropilo; R5 y R5a se selecciona independientemente entre H o metilo; Ar1 es indolilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, CF3, -CH2CH2SCH2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2N (CH3) 2 y fenilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es -COOH, -COO-alquilo C1-C2, -CONHSO2alquilo C1-C4, -CONHSO2fenilo , -CONHSO2fenilmetilo, oxadiazolona y tiadiazolona; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y R12 es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada p es 0; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi; R4 es isopropilo o ciclopropilo; R5 yR5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es tienilo, benzotienilo, indolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2SCH2, CH2CH2OCH2 y fenilo; y R7 es COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ácido 6-{4-[5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-1-metil-1H-indol--carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,

Ácido 6-{4-[5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil{-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-Ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxifenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-1-isopropil-1H-indol-3carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1, 2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-Ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1, 2-dimetil-1H-indol-3carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol-3-carboxílicoacid, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico, Ácido5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-triflurometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico, Ácido 2- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -4-metil-tiazol-5carboxílico, Ácido 2- (4 (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -4-metil-thiazol-5-carboxílico, Ácido 5-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílico, Ácido 2-{4-[5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, Ácido 2-{4-[5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-tiazol-5-carboxílico, Ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -4-metil-tiofeno-2-carboxílico, Ácido 2-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico, Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzo[b]tiofeno-3carboxílico, Ácido 6-{4-[3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-2-metil-1H-indol-3carboxílico y Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-metil-benzofuran3-carboxílico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-benzo [b]tiofeno-3carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-metil-1H-indazol3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto ácido 6-{4-[3- (2, 6-icloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo farmacéuticamente 15 aceptable para su uso en el tratamiento de dislipidemia y enfermedades relacionadas.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de ateroesclerosis.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de diabetes y sus complicaciones.