Compuestos y composiciones inmunosupresores.

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula**

en la cual:

n es 1 o 2;

A es -C(O)OH; R2, R3, R5, R6 y R8 son hidrógeno; R7 es escogido de hidrógeno y fluoro; R4 es escogido de hidrógeno y C1-6 alquilo; o R7 y R4 junto con los átomos a los que R7 y R4 están unidos forman azetidina;

Y es escogido de:

en donde R11 es hidrógeno o C1-6 alquilo; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión entre bien sea -C(R2)(R3)- y X de la Formula I o entre X y -C(R2)(R3)- de la Fórmula I, respectivamente; e Y puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales escogidos de cloro, fluoro, metilo, etilo, ciano y bromo; X es un enlace o es escogido entre C1-4 alquileno, -X1OX2-, -X1NR10X2-, X1C(O)NR10X2-, -X1NR10C(O)X2-, -X1S(O)X2-, -X1S(O)2X2-, - X1SX2- y C2-9 heteroarileno; en donde X1 y X2 son independientemente escogidos de un enlace y C13 alquileno; R10 es escogido de hidrógeno y C1-6 alquilo; y cualquier heteroarileno de X es opcionalmente sustituido por un miembro del grupo escogido entre halo y C1-6 alquilo.

Compuestos y composiciones inmunosupresores Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención provee una nueva clase de compuestos inmunosupresores útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, en particular las enfermedades asociadas con la transducción de señales mediadas por el receptor de EDG.

Antecedentes Los receptores EDG pertenecen a una familia estrechamente relacionada, de receptores acoplados a proteína G activada por lípidos. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (también denominadas respectivamente S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, S1P5 y) son identificados como receptores específicos para la esfingosina-1-fosfato (S1P) . EDG2, EDG4, y EDG7 (también denominados LPA1, LPA2, y LPA3, respectivamente) son receptores específicos para lisofosfatídico (LPA) . Entre los isotipos de los receptores de S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 se expresan ampliamente en varios tejidos, mientras que la expresión de EDG-6 es confinada ampliamente a los tejidos linfoides y las plaquetas, y la de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores EDG son responsables de la transducción de señales y se cree que desempeñan un papel importante en los procesos celulares que involucran el desarrollo, proliferación, mantenimiento, migración, diferenciación, plasticidad y apoptosis celular. Ciertos receptores EDG están asociados con enfermedades mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en el rechazo de trasplantes, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y el cáncer. Una alteración en la actividad del receptor de EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades. De acuerdo con lo anterior, las moléculas que por sí mismas alteran la actividad de los receptores EDG son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades.

El documento WO 02/092068 divulga una clase de compuestos que tienen un agonismo de EDG-1, haciéndolos así útiles en la prevención y/o el tratamiento de diferentes enfermedades como la sepsis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, aterosclerosis.

El documento WO 02/064616 divulga análogos de S1P que tienen actividad como agentes moduladores del receptor S1P y el uso de tales compuestos para tratar enfermedades asociadas con una actividad del receptor de S1P apropiada.

El documento WO 03/062252 divulga una clase de compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas inmunes, tal como médula ósea, rechazo de trasplante de órganos y tejidos.

El artículo por Garazd et al.: "The Mannich Reaction in the 7-Hydroxyisoflavone Series", Chemistr y of Natural Compounds, 34, Januar y 1, 1998, 577-581, divulga la condensación de los aminoácidos y los metil ésteres con 7hidroxiisoflavonas bajo las condiciones de una reacción de Mannich para dar una serie de 8aminoacilmetilisoflavonas y dihidrooxazino[6, 5-h] isoflavonas.

Resumen de la invención Esta invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I:

en la cual: n es 1 o 2; A es -C (O) OH; R2, R3, R5, R6 y R8 son hidrógeno; R7 se elige de hidrógeno y fluoro; R4 se escoge de hidrógeno y C1

alquilo; o R7 y R4 junto con los átomos a los que R7 y R4 están unidos forman azetidina Y se escoge de:

en donde R11 es hidrógeno o C1-6 alquilo; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión entre bien sea -C (R2) (R3) - y X de la Fórmula I o entre X y -C (R2) (R3) - de Fórmula I, respectivamente; e Y puede ser 5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales escogidos entre cloro, fluoro, metilo, etilo, ciano y bromo;

X es un enlace o se escoge de C1-4 alquileno, -X1OX2-, -X1NR10X2-, -X1C (O) NR10X2-, -X1NR10C (O) X2-, -X1S (O) X2-, X1S (O) 2X2-, -X1SX2- y C2-9 heteroarileno; en donde X1 y X2 se escogen independientemente entre un enlace y C13 alquileno; R10 se escoge entre hidrógeno y C1-6 alquilo; y cualquier heteroarileno de X es opcionalmente sustituido por un miembro del grupo escogido de entre halo y C1-6 alquilo;

R1 se escoge entre C6-10 arilo y C2-9 heteroarilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 es opcionalmente sustituido por un radical escogido de entre C6-10 arilo C0-4 alquilo, C2-9 heteroarilo C0-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo C0-4 alquilo, C3-8 heterocicloalquilo C0-4 alquilo o C1-6 alquilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales escogidos entre halo, C1-6 alquilo, C16 alcoxi, C1-6 alquilo sustituido por halo y C1-6 alcoxi sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener

opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo escogido de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR10- y -O-; en donde R10 se escoge de hidrógeno o C1-6 alquilo; isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de dichos compuestos, o ácido 3-{[6-Metoxi2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico; o ácido 1-[2- (3-Trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico.

Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómero individual o mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.

Un tercer aspecto de la invención es para un compuesto de la Fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG

puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

Descripción de las realizaciones preferidas La invención provee compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos.

Definiciones En esta especificación, a menos que se defina lo contrario:

"Alquilo" tal como un grupo y tal como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halo, alcoxi, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, pueden ser de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" tal como un grupo y tal como un elemento estructural de otros grupos contiene uno o más enlaces dobles carbonocarbono, y puede ser bien sea de cadena recta, o ramificada. Cualesquiera dobles enlaces pueden estar en la configuración cis- o trans-. "Alquinilo" tal como un grupo y tal como elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene al menos un enlace triple C = C y también puede contener uno o más enlaces dobles C = C, y puede, hasta donde sea posible, ser bien sea de cadena recta o ramificada. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o tal como un elemento estructural de otros grupos pueden contener de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.

"Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados de grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta aplicación, cualquier grupo alquilo de R1 puede ser opcionalmente interrumpido por un miembro del grupo seleccionado de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR20- y -O- (en donde R20 es hidrógeno o C1-6 alquilo) . Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S (O) 2-CH2-, - (CH2) 2-NR20-CH2-, -CH2-O- (CH2) 2-, y similares.

"Arilo" significa un ensamblaje de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, C6-12 arilo puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un anillo bicíclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, y similares. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, arileno, tal como se usa en esta solicitud puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares.

"Halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Grupos alquilo sustituidos con halo y compuestos pueden ser parcialmente halogenados o perhalogenados, con lo cual en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es, por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi.

"Heteroarilo" significa arilo, tal como se define en esta solicitud, con la adición de al menos una unidad estructural heteroátomo seleccionada de N, O o S, y cada anillo está compuesto de 5 a 6 átomos de anillo, a menos que se establezca otra cosa. Por ejemplo, C2 heteroarilo incluye oxadiazol, triazol, y similares. C9 heteroarilo incluye quinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina, y similares. C2-9 heteroarilo tal como se usa en esta solicitud... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I:

en la cual: n es 1 o 2; A es -C (O) OH; R2, R3, R5, R6 y R8 son hidrógeno; R7 es escogido de hidrógeno y fluoro; R4 es escogido de hidrógeno y C1-6 alquilo; o R7 y R4 junto con los átomos a los que R7 y R4 están unidos forman azetidina; Y es escogido de:

en donde R11 es hidrógeno o C1-6 alquilo; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión entre bien sea -C (R2) (R3) - y X de la Formula I o entre X y -C (R2) (R3) - de la Fórmula I, respectivamente; e Y puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales escogidos de cloro, fluoro, metilo, etilo, ciano y bromo; X es un enlace o es escogido entre C1-4 alquileno, -X1OX2-, -X1NR10X2-, X1C (O) NR10X2-, -X1NR10C (O) X2-, -X1S (O) X2-, -X1S (O) 2X2-, -X1SX2- y C2-9 heteroarileno; en donde X1 y X2 son independientemente escogidos de un enlace y C13 alquileno; R10

es escogido de hidrógeno y C1-6 alquilo; y cualquier heteroarileno de X es opcionalmente sustituido por un miembro del grupo escogido entre halo y C1-6 alquilo;

R1 es escogido de C6-10 arilo y C2-9 heteroarilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 es opcionalmente sustituido por un radical escogido de C6-10 arilo C0-4 alquilo, C2-9 heteroarilo C0-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo C0-4 alquilo, C3-8 heterocicloalquilo C0-4 alquilo o C1-6 alquilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales escogidos de halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo sustituido por halo y C1-6 alcoxi sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R1 opcionalmente puede tener un metileno remplazado por un átomo o grupo escogido de -S-, -S (O) -, - S (O) 2-, -NR10- y -O-; en donde R10 es escogido de hidrógeno o C1-6 alquilo;

y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

o ácido 3-{[6-Metoxi-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico; o ácido 1-[2- (3trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-pirrolidin-3-carboxílico.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en la cual R1 es fenilo, naftilo o tienilo opcionalmente sustituido por C6-10 arilo C0-4 alquilo, C2-9 heteroarilo C0-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo C0-4 alquilo, C3-8 heterocicloalquilo C0-4 alquilo o C1-6 alquilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede ser opcionalmente sustituido por uno a cinco radicales escogidos de halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo sustituido por halo y C1-6 alcoxi sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R1 opcionalmente puede tener un metileno sustituido por un átomo o grupo escogido de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR10- y -O-; en donde R10 es hidrógeno o C1-6 alquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en la cual R1 es escogido de:

en donde el asterisco es el punto de unión de R1 con X; m es escogido de 1 y 2; R12 es hidrógeno, C6-10 aril C0-4 alquilo, C2-9 heteroarilo C0-4 alquilo, C3-8 cicloalquiloC0-4 alquilo, C3-8 heterocicloalquilo C0-4 alquilo o C1-6 alquilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R12 puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres radicales escogidos de halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo sustituido por halo y C1-6 alcoxi sustituido por halo; y cualquier grupo alquilo de R12 opcionalmente puede tener un metileno remplazado por un átomo o grupo escogido de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR10- y -O-; en donde R10 es hidrógeno o C1-6 alquilo; y R13 es escogido de halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo sustituido por halo y C1-6 alcoxi sustituido por halo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en la cual X es escogido de un enlace, -NH- y -N (CH3) -; y R1 es escogido de:

en donde m es escogido de 1 y 2; R12 es hidrógeno, fenilo, piperidinilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, ciclohexilo, ciclohexil-oxi, ciclopentil-oxi, sec-butoxi, tetrahidropiranil, fenoxi, benzo[1, 3]dioxolilo, naftilo, 2, 2-dimetil-pentil, butilo, benzo[b]furanilo, bencilo, fenetilo, fenil-etenilo, 1-fenil-etilo y ciclopropilo; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R12 puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres radicales escogidos de fluoro, isobutilo, 2-metil-butilo, trifluorometilo, cloro, metilo, trifluorometoxi y metoxi; y R13 es escogido de trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, fluoro, cloro y metoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 4 escogido de: ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -tieno[2, 3-b]piridin-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzo[b]tiofen-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -2, 3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (4Isobutil-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzofuran-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzotiazol-6-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-{[3-Cloro-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[2- (2’-Fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3- {[2- (5-Fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-6ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[3-Fluoro-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[4-Cloro-2- (2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[6-Metoxi-2- (2-trifluorometilbifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[6-Cloro-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclopentiloxi-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-secbutoxi-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-sec-Butil-3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Isobutil-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3- ({2-[4- (Tetrahidro-piran-4-il) -3-trifluorometil-fenil]-benzo[b]tiofen-5-ilmetil}-amino) -propiónico, ácido 3-{[3-metil-2- (2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[3-Ciano-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[3-Bromo-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2

{2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil}-benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-4-ilmetil]-azetidin-3carboxílico, ácido 3-{[2- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-4-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2, 5-Bis-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-metil-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-[ (2-Fenil-benzo[b]tiofen-5-ilmetil) -amino]-propiónico, ácido 3-{[2- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-azetidin-3carboxílico, ácido 3-{[2- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 2-Fluoro-3{[2- (3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino} -propiónico, ácido 3-{[2- (4-Trifluorometoxifenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 1-[2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[2- (2Cloro-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (3-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-pirrolidin-3carboxílico, ácido 3-{[2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[3- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5- (2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-2-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) benzo[b]tiofen-2-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[3-Cloro-5- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-2-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 1-[5- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-2-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[3Bromo-5- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzo[b]tiofen-2-ilmetil]-amino}- propiónico, ácido 3-{[2- (2’-Fluoro-2-trifluorometilbifenil-4-il) -benzooxazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3’-Fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-5ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2’-Cloro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Fenoxi-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2’-Fluoro-2trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-{[2- (5’-Fluoro-2’-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 2-Fluoro-3-{[2- (2’-fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5, 7-Dichloro-2 (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3’-Cloro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzooxazol-6-ilmetil]-amino} -propiónico, ácido 3-{[5-Cloro-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[5-Bromo-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3{[2- (4-Isobutil-3-trifluorometilfenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-3trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3-fluoro-fenil) -benzooxazol-6ilmetil]-amino} -propiónico, ácido 3-{[2- (2-Fluoro-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3’Cloro-4’-fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-sec-Butil-3trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5-Etil-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Naftalen-2-il-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 1-{2-[4- (2, 2-Dimetil-propil) -3-trifluorometil-fenil]-benzooxazol-6-ilmetil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[2- (4-Butil-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Benzofuran-2-il-3trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3- ({2-[4- (2, 6-Difluoro-bencilo) -3-trifluorometil-fenil]benzooxazol-6-ilmetil}-amino) -propiónico, ácido 3-{[2- (4-Fenetil-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-{[2- (4-Estiril-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3- ({2-[4- (1-Feniletilo) -3-trifluorometil-fenil]-benzooxazol-6-ilmetil}-amino) -propiónico, ácido 3-{[2- (5’-Fluoro-2’-metoxi-2-trifluorometilbifenil-4-il) -benzooxazol-6-ilmetil]-metil-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (5’-Fluoro-2’-metoxi-2-trifluorometil-bifenil-4-il) benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-tert-Butil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (2-Fluoro-5-trifluorometilfenil) benzooxazol-6-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[5-Cloro-2- (3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 1-[2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-[2- (2Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -benzofuran-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[2- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclopropil-3-trifluorometil-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Fluoro-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3-Fluoro-fenil) benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-Fluoro-fenil) -benzooxazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) -benzofuran-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (4-Ciclohexil-3-trifluorometil-fenil) 2H-isoindol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzotiazol-5-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -benzotiazol-7-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (3trifluorometil-fenil) -benzotiazol-7-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -2H-indazol-6ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (5-Fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -2H-indazol-6-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 1-[2- (5-Fluoro-2-trifluorometil-bifenil-4-il) -2H-indazol-6-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-[2- (2-trifluorometilbifenil-4-il) -1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[3-metil-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -3Hbenzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[1-metil-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -1H-benzoimidazol-5ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-amino}propiónico, ácido 3-{[2- (2-trifluorometil-bifenil-4-ilamino) -benzooxazol-5-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3- ({2-[Metil (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -amino]-benzooxazol-5-ilmetil}-amino) -propiónico, ácido 3-{[4-Oxo-2- (2-trifluorometil-bifenil

4. il) -4H-cromen-7-ilmetil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[4-Oxo-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -4H-cromen-6-ilmetil]amino}-propiónico y ácido 1-[4-Oxo-2- (2-trifluorometil-bifenil-4-il) -4H-cromen-6-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señales mediadas por el receptor de EDG/S1P puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, para la prevención o el tratamiento de rechazo de trasplante agudo o crónico enfermedades inflamatorias o autoinmunes o mediadas por las células T, para la inhibición o control de la angiogénesis desregulada, o para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neoangiogénesis o asociadas con angiogénesis desregulada en un sujeto que comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en combinación con al menos un coagente.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el coagente es un agente inmunosupresor, inmunomodulador o antiinflamatorio.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende uno o más de:

i. un inhibidor de la aromatasa,

ii. un antiestrógeno, un antiandrógeno (especialmente en el caso de cáncer de próstata) o un agonista de la gonadorrelina,

iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II,

iv. un agente activo en microtúbulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplásico o un compuesto de platino,

v. un compuesto que apunta a/hace disminuir una proteína o la actividad del lípido quinasa o una proteína o actividad de una lípido fosfatasa, un compuesto antiangiogénico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciación celular,

vi. un receptor de bradiquinina 1 o un antagonista de la angiotensina II,

vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (previene la degradación de sulfato de heparán) , preferiblemente PI-88, un modificador de la respuesta biológica, preferiblemente una linfoquina o interferones, un inhibidor de la ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea rutas antiapoptóticas,

viii. un inhibidor de isoformas oncogénica de Ras, preferiblemente H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesiltransferasa, preferiblemente L-744, 832 o DK8G557,

ix. un inhibidor de telomerasa, preferiblemente telomestatina,

x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de la matriz de metaloproteinasa, un inhibidor de metionina aminopeptidasa, preferiblemente bengamida o un derivado del mismo, o un inhibidor de proteosoma, preferiblemente PS-341, y/o

xi. un inhibidor de mTOR.

12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende uno o más de un inhibidor de la calcineurina, preferiblemente ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, preferiblemente rapamicina.

4. O- (2hidroxietil) -rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, preferiblemente ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxiespergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado del mismo; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, preferiblemente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, preferiblemente MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, preferiblemente una molécula enlazante recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo,

preferiblemente al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína no CTLA4, preferiblemente CTLA4Ig o un mutante del mismo, preferiblemente LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, preferiblemente antagonistas de LFA-1, ICAM-1, o antagonistas -3, antagonistas de VCAM-4

o antagonistas de VLA-4;

esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol;

tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno;

bicalutamida;

abarelix, goserrelina y acetato de goserrelina;

topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNL1-166148

las antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido;

taxanos, preferiblemente paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, preferiblemente vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de los mismos, preferiblemente epotilona B o un derivado del mismo;

busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea;

5. fluorouracil, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato;

carboplatino, cisplatino y oxaliplatino;

inhibidores de proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de lípido quinasa, preferiblemente compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de los receptores de tirosina quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 tal como homo-o heterodímeros) , la familia del factor de crecimiento endotelial vascular del receptor de tirosina quinasas (VEGFR) , los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) , los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) , el receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) , la familia de tirosina quinasa del receptor de Trk, la familia de tirosina quinasa del receptor de Axl, la tirosina quinasa del receptor de Ret, la tirosina quinasa de receptor de Kit/SCFR, miembros de la familia de c-Abl y sus productos de fusión de genes, preferiblemente BCR-Abl, miembros de la proteína quinasa C (PKC) y de la familia Raf de la serina treonina quinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o PI (3) quinasa, o de la familia quinasa relacionada con PI (3) quinasa, y/o miembros de la familia quinasa dependientes de ciclina (CDK) y compuestos angiogénicos que tiene otro mecanismo para su actividad, preferiblemente no relacionada con la proteína o la inhibición de la lípido quinasa;

1. (4-cloroanilino) -4- (4-piridilmetil) ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un derivado de la amida del ácido N-aril (tio) antranílico preferiblemente 2-[ (4-piridil) metil]amino-N-[3-metoxi-5 (trifluorometil) fenil]benzamida o 2-