Compuestos tricíclicos que contienen heteroátomos.

Un procedimiento de una etapa para la producción de un compuesto de fórmula **Fórmula**

a partir de un compuesto de fórmula **Fórmula**

en donde se evitan grupos protectores,

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula ASC con un agente de cloración apropiado en disolventeorgánico, opcionalmente en presencia de una base, y aislar un compuesto de fórmula I obtenido a partir de la mezclade reacción.

Compuestos tricíclicos que contienen heteroátomos.

La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos que contienen heteroátomos, p.ej., un procedimiento para la producción de 33-epicloro-desoxiascomicina (33-epi-33-cloro-FR 520) .

El 33-Epi-33-cloro-FR 520 es un compuesto conocido, p..ej., descrito en la patente europea EP0427680 (ejemplo 66a) . El 33-Epi-33-cloro-FR 520, de fórmula

puede ser útil en enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, p.ej., útil en el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias, autoinmunes e hiperproliferativas, que incluyen, p.ej.,

-enfermedades de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica,

- afecciones del ojo mediadas por el sistema inmune, tales como enfermedades autoinmunes, que incluyen, p.ej., uveítis, queratoplastia y queratitis crónica,

- afecciones alérgicas, p.ej., conjuntivitis vernal, afecciones inflamatorias, transplantes corneales.

Se conocen procedimientos para la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520. Los autores de la invención han

encontrado ahora, sorprendentemente, un procedimiento para la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520 a partir de FR520 (ascomicina) , procedimiento en el que puede ser evitado el uso de grupos protectores. Tal procedimiento se puede llevar a cabo en una única etapa química de proceso.

En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de una etapa para la producción de 33-epi-33cloro-FR 520 a partir de FR520.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520 a partir de FR520 en donde se evitan los grupos protectores, p.ej., en donde se evita la tecnología de grupos protectores.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520 que comprende hacer reaccionar el compuesto FR520 con un agente de cloración apropiado en disolvente orgánico,

opcionalmente en presencia de una base, y aislar el 33-Epi-33-cloro-FR 520 obtenido de la mezcla de reacción.

En un procedimiento según la presente invención, el FR520, el agente de cloración y opcionalmente la base, opcionalmente cada uno en disolvente orgánico, o como tales, se mezclan, y la mezcla obtenida se agita a temperatura apropiada durante un periodo suficiente para la reacción. La mezcla de reacción obtenida puede ser tratada, p.ej., de manera análoga a un método como el convencional, p.ej., por extracción acuosa y evaporación del

disolvente orgánico. El residuo de tratamiento obtenido, que comprende 33-Epi-33-cloro-FR 520, puede ser purificado adicionalmente, p.ej., por cromatografía, cristalización.

Un agente de cloración apropiado incluye, p.ej., diclorotrifenilfosforano. El agente de cloración se puede usar como tal o puede ser provisto in situ, p.ej., tratando trifenilfosfina con un alcano clorado, p.ej., alcano (C1-C2) tal como CCl4, C2Cl6, preferiblemente CCl4; o por adición de trifenilfosfina a N-clorosuccinimida en disolvente orgánico.

El disolvente orgánico incluye disolventes orgánicos apropiados, tales como hidrocarburos, p.ej., hidrocarburos aromáticos, p.ej., benceno, tolueno; éteres, tales como tetrahidrofurano; nitrilos, p.ej., acetonitrilo; alcanos clorados, tales como CCl4, y mezclas de los disolventes individuales citados. P.ej., la mezcla de reacción se puede diluir con un segundo disolvente, p.ej., si como disolvente orgánico se usa tolueno, preferiblemente con acetonitrilo, a fin de facilitar la agitación. Preferiblemente el disolvente orgánico incluye tolueno, acetonitrilo o tetrahidrofurano, u opcionalmente una mezcla de tolueno y acetonitrilo, en caso de usar trifenilfosfina y N-clorosuccinimida para la preparación de diclorotrifenilfosforano como agente de cloración. Preferiblemente el disolvente orgánico incluye un alcano halogenado en caso de usar trifenilfosfina y un alcano halogenado para la preparación de diclorotrifenilfosforano como agente de cloración.

En otro aspecto, el disolvente orgánico en un procedimiento de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, éteres y nitrilos.

En caso de usar trifenilfosfina y un alcano clorado como disolvente, el alcano clorado se puede usar en un aspecto como fuente de halógeno para la producción de diclorotrifenilfosforano y, en otro aspecto, como disolvente orgánico, aunque la adición de disolvente orgánico adicional, p.ej. tal como los citados anteriormente, no está excluida.

Las temperaturas de reacción apropiadas incluyen temperaturas desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC, tal como desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC, p.ej., desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC, 80ºC o 100ºC. En caso de usar un alcano clorado y trifenilfosfina para la producción del agente de cloración, tal como CCl4, preferiblemente la temperatura de reacción es la temperatura de reflujo del alcano clorado.

P.ej., se trata FR520 con diclorotrifenilfosforano,

p.ej., el diclorotrifenilfosforano es provisto tratando trifenilfosfina con

- N-clorosuccinimida en disolvente orgánico, p.ej., un disolvente orgánico como los descritos anteriormente, preferiblemente un éter o un hidrocarburo aromático,

- alcanos clorados como agente de cloración y como disolvente, tales como CCl4, en cuyo caso no es necesario disolvente orgánico adicional, aunque la adición de disolvente orgánico adicional, p.ej. tal como los descritos anteriormente, no está excluida,

- alcanos clorados sólidos en disolvente orgánico, tales como C2Cl6 en disolvente orgánico, p.ej., un disolvente orgánico como los descritos anteriormente, preferiblemente un éter o un hidrocarburo aromático,

opcionalmente en presencia de una base.

Una base incluye bases apropiadas, tales como bases orgánicas, p.ej., bases que contienen nitrógeno, preferiblemente tales como terc-aminas o bases heterocíclicas que contienen al menos un átomo de nitrógeno, más preferiblemente bases heterocíclicas aromáticas, tales como piridina, un imidazol; preferiblemente una piridina, tal como piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina (s-collidina) .

En el caso de usar trifenilfosfina y un alcano clorado para la producción de un agente de cloración, durante la reacción de FR520 con el agente de cloración puede estar presente opcionalmente una base. En caso de usar trifenilfosfina y N-clorosuccinimida para la producción de un agente de cloración durante la reacción de FR520 con el agente de cloración se prefiere la presencia de una base, p.ej., debe estar presente una base.

En un aspecto preferido de la presente invención, se trata N-clorosuccinimida con trifenilfosfina en disolvente orgánico y, a la mezcla obtenida, se añaden una base y FR520, p.ej., en porciones, bajo agitación y calentamiento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520, que comprende hacer reaccionar FR 520 en disolvente orgánico con un agente de cloración en presencia de una base, p.ej., bajo temperatura apropiada, en donde el agente de cloración es provisto tratando trifenilfosfina con Nclorosuccinimida en disolvente orgánico.

En otro aspecto preferido de la presente invención, se trata trifenilfosfina con un alcano clorado y se añade FR 520 bajo agitación y calentamiento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento par la producción de 33-Epi-33-cloro-FR 520 a partir de FR520, que comprende hacer reaccionar FR 520 con un agente de cloración en disolvente orgánico, p.ej., bajo temperatura apropiada, en donde el agente de cloración es provisto tratando trifenilfosfina con un alcano clorado,

p.ej., en donde el disolvente orgánico es preferiblemente un alcano clorado,

p.ej., en ausencia de una base.

La relación de FR520 y el agente de cloración debe ser al menos una relación equivalente, preferiblemente se usa un exceso del agente de cloración, p.ej., la ascomicina y el agente de cloración se usan en una relación de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 (por equivalente de ascomicina 1 a 3 equivalentes del... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de una etapa para la producción de un compuesto de fórmula

a partir de un compuesto de fórmula

en donde se evitan grupos protectores,

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula ASC con un agente de cloración apropiado en disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, y aislar un compuesto de fórmula I obtenido a partir de la mezcla de reacción.

10 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente de cloración es diclorotrifenilfosforano.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula ASC definido en la reivindicación 1, en disolvente orgánico con diclorotrifenilfosforano en presencia de una base, en donde el diclorotrifenilfosforano es provisto tratando trifenilfosfina con N-clorosuccinimida en disolvente orgánico.

15 4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, éteres y nitrilos.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base es piridina.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula ASC

con diclorotrifenilfosforano en disolvente orgánico, en donde el diclorotrifenilfosforano es provisto tratando 20 trifenilfosfina con un alcano clorado.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el alcano clorado es CCl4.