Compuestos de triazol que modulan la actividad Hsp90.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

Y es O o S;

R1 es H o alquilo C1-C4;

R2 y R2' son independientemente H, halo, N(R10)2, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-7 miembros, alquilo C1-C8,alcoxi C1-C8 o tioalcoxi C1-C8, en los que cada uno de R2 y R2', con al menos un átomo de hidrógeno, puedeestar opcional e independientemente sustituido con uno o más R20;

R3 y R4 son independientemente H, -X-(alquilo), halo, N(R10)2, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-7 miembros,alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o tioalcoxi C1-C8;

o R2 y R3, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6,heterociclilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmentesustituido con uno o más R20;

o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6,heterociclilo de 5-7 miembros, o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmentesustituido con uno o más R20;

o R4 y R2', tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6,heterociclilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmentesustituido con uno o más R20;

X es O, S, NR10, CR11 o C(R11)2;

R5 es ZR*, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, ariloC6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilo de 5-14 miembros, pudiendo estar cadauno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilode 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilo de 5-14 miembros,-OR10, -N(R10)2, -C(O)R11, -C(O)OR10, -C(S)R11, -C(O)SR11, -C(O)N(R10)2, -C(S)N(R10)2, -C(NR10)OR10, -C(NR10)R11, -C(NR10)N(R10)2, -C(NR10)SR10, -S(O)pR11, -S(O)pOR11 o -S(O)pN(R10)2, en los que cada uno dealquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representadospor R6 o R7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R20;

cada R10 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquiloC3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilode 5-14 miembros, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(S)R12, -C(O)SR12, -C(O)N(R12)2, -C(S)N(R12)2, -C(NR12)OR12, -C(NR12)R12, -C(NR12)N(R12)2, -C(NR12)SR12, -S(O)pR12, -S(O)pOR12 o -S(O)pN(R12)2, en los quecada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilorepresentados por R10 está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20;

cada R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquiloC3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C20, heteraralquilode 5-14 miembros, halo, ciano, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(S)R12, -C(O)SR12, -C(O)N(R12)2, -C(S)N(R12)2, -C(NR12)OR12, -C(NR12)R12, -C(NR12)N(R12)2, -C(NR12)SR12, -OC(O)N(R12)2, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(S)OR12, -OC(NR12)OR12, -SC(O)R12, -SC(O)OR12, -SC(NR12)OR12, -OC(S)R12, -OC(O)N(R12)2, -OC(S)N(R12)2, -OC(NR12)N(R12)2, -SC(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(S)R12, -NR12C(S)OR12, -NR12C(NR12)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(NR12)OR12, -NR12C(O)N(R12)2, -NR12C(S)N(R12)2, -NR12C(NR12)N(R12)2, -S(O)pR12, -OS(O)pR12, -OS(O)pOR12, -OS(O)pN(R12)2, -S(O)pOR12, -NR12S(O)pR12,-NR12S(O)pN(R12)2, -NR12S(O)pOR12, -S(O)pN(R12)2 u -OP(O)(OR12)2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo,alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representados por R11 estáopcional e independientemente sustituido con uno o más R20.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/053157.

Solicitante: Synta Pharmaceuticals Corp.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 45 HARTWELL AVENUE LEXINGTON, MA 02421 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YING, WEIWEN, ZHANG,Shijie, SONG,MINGHU, CHAE,JUNGHYUN, CHIMMANAMADA,DINESH U, BURLISON,JOSEPH A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/343 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • C07D249/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

PDF original: ES-2415234_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos de triazol que modulan la actividad Hsp90

Antecedentes de la invención Aunque se han realizado enormes avances en la explicación de las anomalías genómicas que provocan células cancerosas malignas, la quimioterapia disponible actualmente sigue siendo insatisfactoria, y el pronóstico para la mayoría de pacientes diagnosticados con cáncer sigue siendo desalentador. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos actúan en una diana molecular específica que se cree que está implicada en el desarrollo del fenotipo maligno. Sin embargo, una compleja red de rutas de señalización regula la proliferación celular y la mayoría de cánceres malignos están facilitados por múltiples anomalías genéticas en estas rutas. Por lo tanto, es poco probable que un agente terapéutico que actúa en una diana molecular sea completamente eficaz en la curación de un paciente que tiene cáncer.

Las proteínas de choque térmico (HSP) son una clase de proteínas chaperonas que se regulan positivamente en respuesta a temperatura elevada y otras tensiones ambientales, tales como luz ultravioleta, privación de nutrientes y privación de oxígeno. Las HSP actúan como chaperonas para otras proteínas celulares (denominadas proteínas cliente) , facilitan su plegamiento apropiado y reparan y ayudan en el replegamiento de proteínas cliente plegadas erróneamente. Hay varias familias conocidas de HSP, que tienen cada una su propio conjunto de proteínas cliente. La familia de Hsp90 es una de las familias de HSP más abundantes, representando aproximadamente el 1-2 % de las proteínas en una célula que no está en tensión y aumentando hasta aproximadamente el 4-6 % en una célula en tensión. La inhibición de Hsp90 da como resultado la degradación de sus proteínas cliente mediante la ruta de proteasoma de ubiquitina. A diferencia de otras proteínas chaperonas, las proteínas cliente de Hsp90 son en su mayoría proteína quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de señales y se ha mostrado que varias de sus proteínas cliente están implicadas en la progresión de cáncer. Se describen posteriormente ejemplos de proteínas cliente de Hsp90 que se han implicado en la progresión de cáncer.

Her2 es un receptor de factor de crecimiento de superficie celular citosina quinasa transmembrana que se expresa en células epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interacciona con factores de crecimiento extracelulares y una parte de tirosina quinasa interna que transmite la señal de crecimiento externa al núcleo de la célula. Her2 está sobreexpresado en una proporción significativa de tumores malignos, tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cánceres gástricos, y está normalmente asociado con un pronóstico negativo.

La quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que es una molécula efectora corriente abajo de fosfoinositida 3quinasa y está implicada en la protección de una célula de apoptosis. Se cree que la Akt quinasa está implicada en la progresión de cáncer debido a que estimula la proliferación celular y suprime la apoptosis.

Los complejos Cdk4/ciclina D están implicados en la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, que es una etapa esencial en la progresión de una célula a la fase G1 del ciclo celular. Se ha mostrado que la alteración de la actividad Hsp90 reduce la semivida de la Cdk4 de nueva síntesis.

Raf-1 es una MAP 3-quinasa (MAP3K) que, cuando se activa, puede fosforilar y activar las proteína quinasas específicas de serina/treonina ERK1 y ERK2. Las ERK activadas desempeñan un papel importante en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, apoptosis, diferenciación celular y migración celular.

La proteína transformante del virus del sarcoma de Rous, v-src, es un prototipo de una familia oncogénica que induce transformación celular (es decir, tumorigénesis) por actividad quinasa no regulada. Se ha mostrado que Hsp90 forma complejo con v-scr e inhibe su degradación.

Hsp90 se requiere para mantener los receptores de hormonas esteroideas en conformaciones capaces de unirse a hormonas con alta afinidad. Se espera por lo tanto que la inhibición de la acción de Hsp90 sea útil en el tratamiento de tumores malignos asociados con hormonas tales como cáncer de mama.

p53 es una proteína supresora de tumores que provoca detención del ciclo celular y apoptosis. Se ha descubierto mutación del gen p53 en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humanos, haciéndola una de las alteraciones genéticas más habituales halladas en células cancerosas. Además, la mutación p53 está asociada con un pronóstico negativo. Se ha mostrado que p53 natural interacciona con Hsp90, pero p53 mutada forma una asociación más estable con Hsp90 que p53 natural como resultado de su conformación con plegamiento erróneo. Una interacción más fuerte con Hsp90 protege la proteína mutada de degradación proteolítica normal y prolonga su semivida. En una célula que es heterocigota para p53 mutada y natural, la inhibición del efecto estabilizador de Hsp90 provoca que la p53 mutante se degrade y restaura la actividad transcripcional normal de p53 natural.

Hif-1α es un factor de transcripción inducible por hipoxia que está regulado positivamente en condiciones de oxígeno bajo. En condiciones de oxígeno normales, Hif-1α se asocia con la proteína supresora de tumores Von Hippel-Lindau (VHL) y se degrada. Las condiciones de oxígeno bajo inhiben esta asociación y permite que Hif-1α se acumule y forme complejo con Hif-1β para formar un complejo de transcripción activo. El complejo activado se asocia con elementos de respuesta a hipoxia para desencadenar la transcripción de factor de crecimiento endotelial

vascular (VEGF) . Hif-1α aumentada está asociada con metástasis aumentada y un pronóstico negativo.

Hay dos clases de proteína quinasas (PK) : proteína tirosina quinasas (PTK) , que catalizan la fosforilación de restos de tirosina quinasa, y las serina-treonina quinasas (STK) , que catalizan las fosforilación de restos de serina o treonina. Los receptores de factor de crecimiento con actividad PTK se conocen como tirosinas quinasas receptoras. Las tirosina quinasas receptoras son una familia de enzimas estrechamente reguladas, y la activación aberrante de diversos miembros de la familia es una de las características del cáncer. La familia de tirosina quinasas receptoras puede dividirse en subgrupos que tienen organización estructural similar y similitud de secuencia dentro del dominio quinasa.

El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es un miembro del subgrupo de tipo 1 de la familia del receptor tirosina quinasa de receptores de factor de crecimiento que desempeña papeles críticos en el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La activación de estos receptores normalmente se produce mediante unión de ligando específico que da como resultado hetero y homodimerización entre miembros de la familia del receptor, con autofosforilación posterior del dominio tirosina quinasa. Los ligandos específicos que se unen a EGFR incluyen factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento transformante α (TGFα) , anfirregulina y algunos factores de crecimiento virales. La activación de EGFR desencadena una cascada de rutas de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación (la ruta ras/raf/MAP quinasa) como en la supervivencia (la ruta PI3 quinasa/Akt) celular. Se han implicado directamente miembros de esta familia, incluyendo EGFR y HER2, en la transformación celular.

Varios tumores malignos humanos están asociados con expresión aberrante o sobreexpresión de EGFR y/o sobreexpresión de sus ligandos específicos Gullick, Br. Med. Bull. (1991) , 47: 87-98; Modijtahedi y Dean, Int. J. Oncol. (1994) , 4: 277-96; Salomon, y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) , 19: 183-232. La expresión aberrante o sobreexpresión de EGFR se ha asociado con un pronóstico adverso en varios cánceres humanos, incluyendo cánceres de cabeza y cuello, de mama, de colon, de próstata, de pulmón (por ejemplo, NSCLC, adenocarcinoma y cáncer de pulmón de células escamosas) , ovárico, gastrointestinal (gástrico, de colon, pancreático) , cáncer de células renales, cáncer de vejiga, glioma, carcinomas ginecológicos y cáncer de próstata. En algunos casos, la sobreexpresión de EGFR de tumor se ha correlacionado tanto con quimiorresistencia como con un pronóstico negativo. Lei, y col., Anti-cancer Res. (1999) , 19: 221-28; Veale, y col., Br. J. Cancer (1993) ; 68: 162-65.

Se ha descubierto que gefitinib, un agente quimoterapéutico que inhibe la actividad de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

Y es O o S; R1 es H o alquilo C1-C4; R2 y R2' son independientemente H, halo, N (R10) 2, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-7 miembros, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o tioalcoxi C1-C8, en los que cada uno de R2 y R2', con al menos un átomo de hidrógeno, puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R20; R3 y R4 son independientemente H, -X- (alquilo) , halo, N (R10) 2, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-7 miembros, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o tioalcoxi C1-C8;

o R2 y R3, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6, heterociclilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20;

o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6, heterociclilo de 5-7 miembros, o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20;

o R4 y R2', tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-C7, arilo C6, heterociclilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20; X es O, S, NR10, CR11 o C (R11) 2; R5 es ZR*, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilo de 5-14 miembros, pudiendo estar cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilo de 5-14 miembros, -OR10, -N (R10) 2, -C (O) R11, -C (O) OR10, -C (S) R11, -C (O) SR11, -C (O) N (R10) 2, -C (S) N (R10) 2, -C (NR10) OR10, C (NR10) R11, -C (NR10) N (R10) 2, -C (NR10) SR10, -S (O) pR11, -S (O) pOR11 o -S (O) pN (R10) 2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representados por R6 o R7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20;

o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R20; cada R10 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C24, heteraralquilo de 5-14 miembros, -OR12, -N (R12) 2, -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (S) R12, -C (O) SR12, -C (O) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, C (NR12) OR12, -C (NR12) R12, -C (NR12) N (R12) 2, -C (NR12) SR12, -S (O) pR12, -S (O) pOR12 o -S (O) pN (R12) 2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representados por R10 está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20; cada R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, aralquilo C7-C20, heteraralquilo de 5-14 miembros, halo, ciano, -OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (S) R12, -C (O) SR12, -C (O) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, C (NR12) OR12, -C (NR12) R12, -C (NR12) N (R12) 2, -C (NR12) SR12, -OC (O) N (R12) 2, -OC (O) R12, -OC (O) OR12, OC (S) OR12, -OC (NR12) OR12, -SC (O) R12, -SC (O) OR12, -SC (NR12) OR12, -OC (S) R12, -OC (O) N (R12) 2, OC (S) N (R12) 2, -OC (NR12) N (R12) 2, -SC (O) N (R12) 2, -NR12C (O) R12, -NR12C (S) R12, -NR12C (S) OR12, NR12C (NR12) R12, -NR12C (O) OR12, -NR12C (NR12) OR12, -NR12C (O) N (R12) 2, -NR12C (S) N (R12) 2, -NR12C (NR12) N (R12) 2, -S (O) pR12, -OS (O) pR12, -OS (O) pOR12, -OS (O) pN (R12) 2, -S (O) pOR12, -NR12S (O) pR12, -NR12S (O) pN (R12) 2, -NR12S (O) pOR12, -S (O) pN (R12) 2 u -OP (O) (OR12) 2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representados por R11 está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20;

o dos restos R11 unidos al mismo átomo de carbono, forman juntos un oxo (=O) , tioxo (=S) o imino (=NR12) ; cada R12 es independientemente H, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1- C3, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo;

o dos sustituyentes R12 que están unidos al mismo átomo, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros o cicloalquilo C3-C7, estando cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, nitro, ciano, azido, amino y carbamoílo C1-C5; cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquil C3-C7-alquilo (C1-C3) , (heterociclilo de 5-14 miembros) -alquilo (C1-C3) , aril C6-C20-alquilo (C1-C3) , (heteroarilo de 5-14 miembros) -alquilo (C1-C3) , halo, ciano, nitro, azido, -N (R12) 2, -OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, C (S) R12, -C (O) SR12, -C (S) SR12, -C (S) OR12, -C (O) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, -C (NR12) OR12, -C (NR12) R12, C (NR12) N (R12) 2, -C (NR12) SR12, -OC (O) N (R12) 2, -OC (O) R12, -OC (O) OR12, -OC (S) OR12, -OC (NR12) OR12, SC (O) R12, -SC (O) OR12, -SC (NR12) OR12, -OC (S) R12, -SC (S) R12, -SC (S) OR12, -OC (O) N (R12) 2, -OC (S) N (R12) 2, OC (NR12) N (R12) 2, -SC (O) N (R12) 2, -SC (NR12) N (R12) 2, -SC (S) N (R12) 2, -OC (NR12) R12, -SC (NR12) R12, -NR12C (O) R12, -NR12C (S) R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12) R12, -NR12C (O) OR12, -NR12C (NR12) OR12, -NR12C (O) N (R12) 2, - NR12C (S) N (R12) 2, -NR12C (NR12) N (R12) 2, -S (O) pR12, -OS (O) pR12, -OS (O) pOR12, -OS (O) pN (R12) 2, -S (O) pOR12, NR12S (O) pR12, -NR12S (O) pN (R12) 2, -NR12S (O) pOR12, -S (O) pN (R12) 2, -SS (O) pR12, -SS (O) pOR12, -SS (O) pN (R12) 2, OP (O) (OR12) 2 o -SP (O) (OR12) 2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo representados por R20 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos de halo, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, nitro, ciano, azido, amino y carbamoílo C1-C5;

o dos restos R20 unidos al mismo átomo, forman un oxo (=O) , tioxo (=S) o imino (=NR12) ; R* es arilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más R20; Z es NR10, C (O) , C (S) , C (=NR10) , NR10S (O) p, S (O) p o S (O) pNR10; y p es 0, 1 ó 2; con la condición de que uno de R2 y R3, R3 y R4 o R4 y R2' se tomen juntos para formar un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo con la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en la que:

representa un enlace simple o doble; n es un número entero de 1 a 3; m es un número entero de 0 a 5; cada W es independientemente C, N, S u O; y X, R1, R2', R4, R5, R6, R7 y R20 son como se han definido en la Reivindicación 1.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, representado por la fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

m es 0, 1 ó 2; W y X son independientemente N, O, C (R11) o C (R11) 2; n es 1 ó 2; y R2, R2', R5, R6, R7 y R20 son como se han definido en la Reivindicación 1.

4. El compuesto de la Reivindicación 1, de acuerdo con la fórmula estructural:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

m es 0, 1 ó 2; W y X son independientemente N, O, C (R11) o C (R11) 2; n es 1 ó 2; y R2, R3, R5, R6, R7 y R20 son como se han definido en la Reivindicación 1.

5. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 3 o 4, en el que X es O y W es C (R11) o C (R11) 2.

6. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 3-4, en el que W y X son ambos O.

7. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 3-4, en el que W y X son ambos C (R11) o C (R11) 2.

8. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de R2, R2', R3 y R4, cuando están presentes, es H.

9. El compuesto de la Reivindicación 8, en el que dos de R2, R2', R3 y R4, cuando están presentes, son H.

10. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, en el que R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, -C (O) R12, -C (NR12) R12, -C (NR12) N (R12) 2, S (O) pR12 o -S (O) pN (R12) 2, en los que cada uno de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo y bencilo, representados por R6 o R7, está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más R20.

R20

11. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de es independientemente alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,

pirrolidinonilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dixoanilo, tetrahidro-2H-pirano, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, morfolinil-alquilo (C1-C2) , pirrolidinil-alquilo (C1-C2) , piperidinil-alquilo (C1-C2) , piperazinil-alquilo (C1-C2) , indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, iso-tiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin-2 (1H) -ona, F, Cl, Br, ciano, nitro, -N (R12) 2, - OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) N (R12) 2, -NR12C (O) R12, -NR12C (O) N (R12) 2, -S (O) pR12, -NR12S (O) pR12 o S (O) pN (R12) 2; en el que cada R20 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres halo, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino o carbamoílo C1-C3; o dos restos R20 unidos al mismo átomo forman juntos un oxo (=O) .

12. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, en el que R5 es un heterociclilo de 5-14 miembros, arilo C6-C20 o un heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R20.

13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el que R5 es un fenilo, sustituido con uno o dos R20; cada R20 es independientemente alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-7 miembros, (heteroarilo de 5-7 miembros) -alquilo (C1-C2) , fenilo, bencilo, heterociclilo de 5-7 miembros, (heterociclilo de 5-7 miembros) -alquilo (C1-C2) , halo, ciano, nitro, haloalquilo C1-C3, -N (R12) 2, -OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, -OC (O) R12, C (O) N (R12) 2, -NR12C (O) R12, -S (O) pR12, -OS (O) pR12, -S (O) pOR12, -NR12S (O) p, R12 o -S (O) pN (R12) 2; y en el que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por R20 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos de halo, alquilo C1-C3, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, nitro, ciano, azido, amino y carbamoílo C1-C5.

14. El compuesto de la Reivindicación 13, en el que cada uno de R20 es independientemente halo, alquilo C1-C3, N (R12) 2, -OR12, -C (O) N (R12) 2, -NR12C (O) R12, -S (O) p, R12, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinil-alquilo (C1-C2) , tiomorfolinil-alquilo (C1-C2) , pirrolidinonil-alquilo (C1-C2) , pirrolidinil-alquilo (C1-C2) , piperidinil-alquilo (C1-C2) o piperazinil-alquilo (C1-C2) ; en los que cada R20 está opcional e independientemente sustituido con halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino y carbamoílo C1-C3.

15. El compuesto de la Reivindicación 14, en el que R5 es un fenilo monosustituido y R20 es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinil-metilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo o pirrolidinil-metilo, en los que cada uno de R20 está opcionalmente sustituido con metilo, etilo, haloalquilo C1-C3 o amino.

16. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, en el que

R5 es ZR*;

Z es C (O) o NR10;

R* es indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo.

3. indazolilo, benzo[1, 3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin-2 (1H) -ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, en donde cada uno de R* está opcionalmente sustituido con uno o más R20.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

5. (6-Hidroxibenzo[d][1, 3]-dioxol-5-il) -4- (4-morfolinofenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -5- (7-hidroxicroman-6-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 5- (7-hidroxicroman-6-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 5- (2-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; 5- (2-hidroxinaftalen-1-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; y 5- (1-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -4- (4-metoxifenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en:

(a) inhibición de Hsp90 en una célula;

(b) tratamiento de una infección, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo en un sujeto que lo necesite, en donde el trastorno proliferativo es cáncer;

(c) tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, en donde el cáncer se selecciona entre un grupo que consiste en un cáncer asociado a c-Kit, un cáncer asociado a BCR-ABL, un cáncer asociado a FLT3, un cáncer asociado a EGFR;

(d) inducción de la degradación de una proteína, en donde la proteína se selecciona entre el grupo que consiste en proteína c-Kit, una proteína BCR-ABL, una proteína FLT3 y una proteína EGFR; o

(e) tratamiento de un linfoma no Hodgkin, en donde el linfoma no Hodgkin es un linfoma no Hodgkin de linfocitos B o un linfoma no Hodgkin de linfocitos T.

19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento para su uso en:

(a) inhibición de Hsp90 en una célula;

(b) tratamiento de una infección, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo en un sujeto que lo necesite, en donde el trastorno proliferativo es cáncer;

(c) tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, en donde el cáncer se selecciona entre un grupo que consiste en un cáncer asociado a c-Kit, un cáncer asociado a BCR-ABL, un cáncer asociado a FLT3, un cáncer asociado a EGFR;

(d) inducción de la degradación de una proteína, en donde la proteína se selecciona entre el grupo que consiste en proteína c-Kit, una proteína BCR-ABL, una proteína FLT3 y una proteína EGFR; o

(e) tratamiento de un linfoma no Hodgkin, en donde el linfoma no Hodgkin es un linfoma no Hodgkin de linfocitos B o un linfoma no Hodgkin de linfocitos T.

20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, o su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que:

el linfoma no Hodgkin de linfocitos B se selecciona entre el grupo que consiste en linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, neoplasias de células plasmáticas, linfoma linfocítico pequeño/leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto y linfoma linfoplamacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom; y el linfoma no Hodgkin de linfocitos T se selecciona entre el grupo que consiste en linfoma anaplásico de células grandes, leucemia linfoblástica/linfoma de linfocitos T precursores, linfoma inespecífico de linfocitos T periféricos y linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T.

21. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]

Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

N-acil-N''-(piridin-2-il) ureas y análogos que presentan actividades anticancerosas y antiproliferativas, del 24 de Junio de 2020, de Deciphera Pharmaceuticals, LLC: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal, un enantiómero, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde […]

Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK, del 24 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]

Nuevos derivados de dihidroisoquinolin-1-ona bicíclicos, del 17 de Junio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto seleccionado de 6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo; […]

Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos, del 17 de Junio de 2020, de SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .