Compuestos para el tratamiento de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula I

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es

o

R3 es hidrógeno,

halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;

R4 es cicloalquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10)(R11)NSO2 o (R12)SO2;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo obencilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo obencilo.

Compuestos para el tratamiento de la hepatitis C

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano, estimándose que infecta a 170 millones de personas en el mundo - aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de esos individuos infectados por el VHC desarrollan una seria enfermedad hepática progresiva, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G.M.; Walker, B.D.N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52) .

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia deducida de aminoácidos y la extensa similitud en la región 5’ no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envuelta que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de una única fase de lectura abierta ininterrumpida.

Se ha encontrado una considerable heterogeneidad en la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificados a lo largo del genoma del VHC. Al menos se han caracterizado seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos de VHC difieren es su distribución mundial, y el significado clínico de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y en la terapia.

El genoma de ARN monocatenario del VHC es aproximadamente de una longitud de 9500 nucleótidos y tiene una única fase de lectura abierta (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por acción de las proteasas virales y celulares, para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) la efectúan dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión NS2-NS3; la segunda es una serín proteasa que está contenida en la región N-terminal de la NS3 (también denominada proteasa NS3) y participa en todas las escisiones posteriores corriente abajo de la NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, actuando como cofactor de la proteasa NS3 y posiblemente ayudando a la localización de la membrana de la NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con la NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, aumentando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que interviene en la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en “Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli, S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. Los documentos WO 2006/020082 y WO 2006/046030 desvelan compuestos de indol tetracíclico que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C. Son por tanto útiles en el tratamiento de las infecciones por VHC.

Actualmente, la terapia más eficaz para el VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, lo que lleva a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432) . Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior como monoterapia al interferón alfa sin modificar (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672) . Sin embargo, incluso en regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, no hay una reducción sostenida de la carga vírica en una fracción sustancial de pacientes. Por lo tanto, hay una clara e importante necesidad de desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

Descripción de la invención Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2

es R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o bencilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o

bencilo;

o NR8R9 tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo,

tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno o alquilo; R12

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25 Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2

es R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;

R4 es cicloalquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o bencilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o bencilo;

o NR8R9 tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo;

R10 es hidrógeno o alquilo; 15 R11 es hidrógeno o alquilo; R12

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo; R13 es hidrógeno o alquilo; y R14 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. 20 Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R1 es CONR6R7; R6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; y R7 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R4 es ciclohexilo. 25 Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R6 es (R10) (R1) 2NSO2 o (R12) SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica. 5

Puede usarse cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13

o R14 independientemente con el alcance de cualquier otra aparición de una variable.

A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales o ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo sustituido a alquilo perhalo sustituido. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos entre paréntesis y entre paréntesis múltiples pretenden aclarar relaciones de unión para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término, tal como ( (R) alquilo) se refiere a un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R.

La invención incluye... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2

es R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;

R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o bencilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo o bencilo;

o NR8R9 tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo;

R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo;

R12

es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,

homopiperidinilo o homomorfolinilo;

R13 es hidrógeno o alquilo; y

R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; en las que "alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos; "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace;

"alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales o ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; "haloalquilo" incluye todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo sustituido a alquilo perhalo sustituido; "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR6R7; R6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; y R7 es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2

es

y R14 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es metoxi.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclohexilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es (R10) (R11) 2NSO2 o (R12) SO2.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de la reivindicación 11 que además comprende al menos un compuesto adicional que tiene efectos terapéuticos beneficiosos para el VHC, en la que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serín proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores de ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC,

inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento de tratamiento de la infección por hepatitis C.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 que además comprende el uso de al menos un

compuesto adicional que tiene efectos terapéuticos beneficiosos para el VHC, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serín proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores de ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del

VHC e inhibidores del replicón del VHC.