Compuestos para el tratamiento de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que:

R1 es CONR5R6;



R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;

R4 es cicloalquilo;

R5 es alquenilSO2, alquinilSO2, alcoxialquilSO2, (cicloalquil)alquilSO2, (alquil)cicloalquilSO2, ((cicloalquil)alquil)cicloalquilSO2, (bencil)cicloalquilSO2, (alquenil)cicloalquilSO2, (alquinil)cicloalquilSO2, (trialquilsilil)cicloalquil- SO2,(CO2R7)cicloalquilSO2, (PhCO)cicloalquilSO2, (PHN(R7)CO)cicloalquilSO2, tetrahidrofuranoilSO2,tetrahidropiranilSO2, (tetrahidrofuranoil)alquilSO2, (tetrahidropiranil)alquilSO2, isoxazolidinilSO2, Ar1SO2, (Ar1)alquilSO2, Ar2SO2 o (CON(R7)(R7))alquilo;

R6 es hidrógeno o alquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo,

(dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionadosentre halo, alquilo, alcoxi y ciano; y

Ar2 es furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi yciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/083978.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BENDER, JOHN, A., HEWAWASAM, PIYASENA, YANG,ZHONG, TU,YONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2390732_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos para el tratamiento de la hepatitis C

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que se calcula que infecta a unos 170 millones de

personas en todo el mundo, aproximadamente 5 veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52) .

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos

deducida y en la amplia similitud en la región 5`no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus a través de la traducción de una única fase de lectura abierta ininterrumpida.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada por el genoma del VHC se encuentra una

heterogeneidad considerable. Se han caracterizado al menos 6 genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC queda por aclarar a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

La única hebra del genoma de ARN del VHC tiene aproximadamente 9.500 nucleótidos de longitud y tiene una sola 20 fase de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente

3.000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples por proteasas celulares y virales para producir las proteínas no estructurales (NS) y estructurales. En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde en la unión de NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa 25 contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (denominada también proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores cadena debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar funciones múltiples, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los

sucesos de procesamiento, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (denominada también polimerasa del VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Actualmente, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón-alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432) . Resultados clínicos recientes demuestran que, como monoterapia, el interferón-alfa pegilado es superior al interferón-alfa sin modificar (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672) . Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón-alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de

pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga viral. Por lo tanto, hay una necesidad clara e importante para desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por el VHC.

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

45 en la que: R1 es CONR5R6; R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;

R4 es cicloalquilo;

R5 es alquenilSO2, alquinilSO2, alcoxialquilSO2, (cicloalquil) alquilSO2, (alquil) cicloalquilSO2, ( (cicloalquil) alquil) cicloalquilSO2, (bencil) cicloalquilSO2) , (alquenil) cicloalquilSO2, (alquinil) cicloalquilSO2, (trialquilsilil) cicloalquilSO2, (CO2R7) cicloalquilSO2, (PhCO) cicloalquilSO2, (PhN (R7) CO) cicloalquilSO2, tetrahidrofuranoilSO2, tetrahidropiranilSO2, (tetrahidrofuranoil) alquilSO2, (tetrahidropiranil) alquilSO2, isoxazolidinilSO2, Ar1SO2,

(Ar1) alquilSO2, Ar2SO2 o (CON (R7) (R7) ) alquilo;

R6 es hidrógeno o alquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, 15 (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y ciano; y

Ar2 es furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y

ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R4 es ciclohexilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que Ar1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y ciano. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

Cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar1 y Ar2, puede usarse

A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado 5 compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo sustituido a alquilo perhalo sustituido. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos entre paréntesis o entre varios

paréntesis pretenden aclarar relaciones de enlace a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ( (R) alquilo) se refiere a un sustituyente alquilo adicionalmente sustituido con el sustituyente R.

La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos. Son sales farmacéuticamente aceptables aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales 15 pueden prepararse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es CONR5R6; R2 es

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo;

R5 es alquenilSO2, alquinilSO2, alcoxialquilSO2, (cicloalquil) alquilSO2, (alquil) cicloalquilSO2, ( (cicloalquil) alquil) cicloalquilSO2, (bencil) cicloalquilSO2, (alquenil) cicloalquilSO2, (alquinil) cicloalquilSO2, (trialquilsilil) cicloalquil- SO2, (CO2R7) cicloalquilSO2, (PhCO) cicloalquilSO2, (PHN (R7) CO) cicloalquilSO2, tetrahidrofuranoilSO2, tetrahidropiranilSO2, (tetrahidrofuranoil) alquilSO2, (tetrahidropiranil) alquilSO2, isoxazolidinilSO2, Ar1SO2, (Ar1) alquilSO2, Ar2SO2 o (CON (R7) (R7) ) alquilo;

R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y ciano; y Ar2 es furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o metoxi.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclohexilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es vinilSO2, 2-propenilSO2, (2-metilpropen-1-il) SO2, (pentinil) SO2, (metoxietil) SO2, (etil) ciclopropilSO2, (metil) ciclopropilSO2, ( (ciclopropil) metil) ciclopropilSO2, (propenil) ciclopropilSO2, 30 (trimetilsilil) ciclopropilSO2, (CO2Me) ciclopropilSO2, (PhCO) ciclopropilSO2, (PhCO) ciclopropilSO2, (PhN (H) CO) ciclopropilSO2, tetrahidrofuranoilSO2, tetrahidropiranilSO2, (tetrahidrofuranoil) metil-SO2, (isoxazolidinil) SO2, (fenil) SO2, (cianofenil) SO2, ( (metoxi) (metil) fenil) SO2, (metilpiridinil) SO2, (cloropiridinil) SO2, (pirimidinil) SO2, (dimetilpirimidinil) SO2, (quinolinil) SO2, (bencil) SO2, (clorofenil) metilSO2, (fluorofenil) metilSO2, (diclorofenil) metilSO2, (piridinil) metilSO2, (furanil) SO2 (tienil) SO2 (dimetilisoxazolil) SO2, (metilimidazolil) SO2,

(t-butiltiazolil) SO2, (dimetiltiazolil) SO2, (triazolil) SO2 o (CON (metil) (metil) ) (dimetil) metilo y R6 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R8 es hidrógeno o alquilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y ciano.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[[ (2-fluorofenil) metil]sulfonil]-1, 1a, 2, 2b- tetrahidro-11-metoxi-1a-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-; ácido ciclopropanocarboxílico, 1-[[[[8-ciclohexil-1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-il]carbonil]amino]sulfonil]-, éster metílico; cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[ (4, 6-dimetil-2-pirimidinil) sulfonil]- 1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-; cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[ (3- metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-N- (2-pirimidinilsulfonil) -; cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a- [ (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-N-[ (2-metil-1-propenil) sulfonil]-; cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N- (etenilsulfonil) -1, 1a, 2, 12b-tetrahidro- 11-metoxi-1a-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-; cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-[ (3 -metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) carbonil]-N- (1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfonil) -; y cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepin-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[ (2, 4-dimetil-5-tiazolil) sulfonil]- 1, 1a, 2, 12b-tetrahidro-11-metoxi-1a-

 

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