Compuestos tipo 26,27-homologada-20-epi-2-alquil-19-nor-vitamina D.

19-nor-26,27-dihomo-20(S)-2α-metil-1α,25-dihidroxivitamina D3.

Compuestos tipo 26, 27-homologada-20-epi-2-alquil-19-nor-vitamina D

Antecedentes de la técnica Esta patente de invención se refiere a compuestos derivados de vitamina D, y más particularmente a derivados de vitamina D sustituidos en la posición del átomo de carbono 2.

Se sabe que la hormona natural, 1a) 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie del ergosterol, es decir 1a) 25 dihidroxivitamina D2, son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y más recientemente se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1a-hidroxivitamina D3, a-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia de actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas neoplasias.

Recientemente, se ha descubierto una nueva clase de análogos de la vitamina D, a saber, los denominados compuestos 19-nor-vitamina D, los cuales se caracterizan por el remplazamiento del grupo metileno exocíclico del anillo A (átomo de carbono 19) , típico del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. El análisis biológico de tales 9-nor-análogos (por ej., 1a) 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil selectivo de actividad con alta potencia en la inducción de la diferenciación celular, y muy baja actividad movilizadora del calcio. Por tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de neoplasias, o el tratamiento de varios trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos de síntesis diferentes de tales análogos 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) ; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) , y DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.086.191) .

En la Patente de EE.UU. No. 4.666.634, el grupo de Chugai ha descrito y examinado análogos 2-hidroxi y alcoxi $ (por ej., ED-71) de 1a) 25-dihidroxivitamina D3 como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989) . También se han preparado y ensayado otros análogos 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ej., ED-120, y fluoroalquilo) en el anillo A de 1a) 25-dihidroxivitamina D3 (Miyamoto et al., Chem. Farm. Bull. 41, 1111 (1993) ; Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993) ; Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) , y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) ) .

Recientemente, también se han sintetizado análogos 2-sustituidos de 1a) 25-dihidroxi-19-norvitamina D3, es decir compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.536.713) , los cuales exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que sitos de enlace en receptores de la vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de la vitamina D sintetizados.

En un continuo esfuerzo en explorar la clase 19-nor de compuestos farmacológicamente importantes derivados de vitamina D, ahora se han sintetizado y ensayado sus análogos que están caracterizados por la presencia de un sustituyente alquilo (particularmente metilo) en el átomo de carbono 2 (C-2) , es decir compuestos tipo 2-alquil-19nor-vitamina D, y particularmente compuestos tipo 2-metil-19-nor-vitamina D. Tales análogos de la vitamina D parecieron dianas interesantes porque el grupo alquilo relativamente pequeño (particularmente metilo) en C-2 no debiera no debiera interferir con el enlace al receptor de la vitamina D. Por otra parte, es obvio que para estos nuevos análogos puede esperarse un cambio de conformación del anillo A de ciclohexanodiol.

El documento WO 98/41500 describe compuestos 2-alquil-19-nor-vitamina D, particularmente compuestos 2-metil19-nor-vitamina D.

Sicinski et al., en J. Med. Chem. Vol. 41, No, 23 1998 páginas 4662 a 4674 proporcionan compuestos tipo 1a) 25 dihidroxi-19-norvitamina D3 y tratan la síntesis y evaluación bológica de 2-hidroximetil, 2-metil y 2-metileno análogos.

Mikami et al., en Synlett 1999 No. 12, 1899-1902, describen un método para la preparación de análogos tipo 2-metil19-nor-22-oxa vitamina D3.

El documento WO 00/10548 proporciona análogos tipo 19-nor-vitamina D3 26 y/o 27-homologados que son útiles en el tratamiento de la osteoporosis.

El documento WO 90/00541 proporciona análogos ciclopentano-sustituidos de la vitamina D3.

Una clase de compuestos tipo vitamina D 1a-hidroxilada no conocida hasta el momento son los análogos 19-norvitamina D que tienen un grupo alquilo (particularmente metilo) en la posición 2, es decir 2-alquil-19-nor-vitamina D, particularmente 2-metil-19-nor-vitamina D.

Estructuralmente, estos nuevos análogos (que no son parte de la invención) se caracterizan por la fórmula general I mostrada a continuación:

En la que Y1 eY2, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo protector del resto hidroxi, R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, y en la que el grupo R representa cualquiera de las típicas cadenas laterales conocidas para los compuestos tipo vitamina D.

Más específicamente, R puede representar un radical hidrocarburo saturado o insaturado de 1 a 35 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes 10 adicionales, tales como grupos hidroxi o protectores de restos hidroxi, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros grupos heteroatómicos. Las cadenas laterales preferidas de este tipo están representadas por la siguiente estructura En la que el centro estereoquímico (correspondiente a C-20 en la numeración esteroide) puede tener la configuración R o S, (es decir, la configuración alrededor del átomo de carbono 20 ó la configuración 20-epi) , y en la que Z se selecciona de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY) -CH=CHY, y -CH2CH2CH=CR3R4, en los que el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en los que Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura:

En la que m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y C1-5-alquilo, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que cada uno de R2, R3, y R4 se selecciona, independientemente, de deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y C1-5-alquilo, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que R1 y R2, tomados conjuntamente, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo - (CH2) p-,

en el que p es un número entero de 2 a 5, y en la que R3 y R4, tomados conjuntamente, representan un grupo oxo, o el grupo - (CH2) q-, en el que q es un número entero de 2 a 5, y en la que R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, C1-5-alquilo u -OR7 en el que R7 representa C1-5-alquilo, y en la que cualquiera de los grupos CH-en las posiciones 20, 22, ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno, o en la que cualquiera de los grupos -CH (CH3) -, -CH (R3) -, o -CH (R2) -en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre.

Las líneas onduladas a los sustituyentes en C-2 y en C-20 indican que el átomo de carbono 2 y átomo de carbono 20 pueden tener configuración R o S.

Ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con configuración 20R natural son las estructuras representadas por las fórmulas (a) , b) , (c) , (d) y (e) siguientes. Es decir, la cadena lateral que se encuentra en 25hidroxivitamina D3 (a) ; vitamina D3 (b) ; 25-hidroxivitamina D2 (c) ; vitamina D2 (d) ; y el epímero C-24 de 25hidroxivitamina D2 (e) :

Ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con la configuración no natural 20S (también denominada configuración 20-epi) son las estructuras representadas por las fórmulas (f) y (g) siguientes:

Los anteriores compuestos exhiben un patrón de actividad biológica deseado y muy ventajoso. Estos compuestos se caracterizan por una actividad de transporte de calcio... [Seguir leyendo]

1. 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3.

2. 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3.

3. 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3.

4. 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3.

5. Una composición farmacéutica, que al menos comprende un compuesto escogido de 19-nor-26, 27-dihomo20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor26, 27-dimetilen-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3 y 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2$-metil-1a) 25dihidroxivitamina D3, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el compuesto está presente en una cantidad de 0, 1 µg/g a 50 µg/g de la composición.

7. Un compuesto escogido de 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27dihomo-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3 y 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, para usar en el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas en las que se desea mantener o aumentar la masa ósea.

8. El compuesto para usar según la reivindicación 7, en la que la enfermedad es osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis de bajo recambio óseo, osteomalacia u osteodistrofia renal.

9. El compuesto para usar según la reivindicación 7, en la que el compuesto se administra oral, parenteral o transdérmicamente.

10. El compuesto para usar según la reivindicación 7, en la que el compuesto se administra en una dosificación de 0, 1 µg a 50 µgpor día.

11. Un compuesto escogido de 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27dihomo-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3 y 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, para usar en el tratamiento de la psoriasis.

12. El compuesto para usar según la reivindicación 11, en la que el compuesto es para administrar en una cantidad de 0, 01 µg/día a 100 µg/día.

13. Un compuesto escogido de 19-nor-26, 27-dihomo-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27dihomo-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2a-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3 y 19-nor-26, 27-dimetilen-20 (S) -2$-metil-1a) 25-dihidroxivitamina D3, para usar en el tratamiento de la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de próstata.

14. El compuesto para usar según la reivindicación 13, en la que el compuesto se administra oral, parenteral o transdérmicamente.

15. El compuesto para usar según la reivindicación 13, en la que el compuesto es para administrarse en una dosificación de 0, 1 µg a 50 µg por día.