Compuestos de fórmula (I)

Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa.

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora frente a carnitina palmitoiltransferasa. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos principios activos y al uso de dichos compuestos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa, en particular estados hiperglucémicos, tales como diabetes y patologías relacionadas y de insuficiencia cardiaca congestiva.

Antecedentes de la invención

Hasta la fecha, la terapia hipoglucemiante se basa en el uso de fármacos que tienen diferente mecanismo de acción (Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802-1817).

La insulina y sus análogos representan la terapia más usada, recurriendo a la acción hipoglucemiante directa de esta hormona.

Otros compuestos actúan indirectamente estimulando la liberación de insulina (sulfonilureas). Un objetivo diferente de los fármacos hipoglucemiantes está representado por la reducción de la absorción intestinal de glucosa a través de la inhibición de glucosidasas intestinales, o mediante la reducción de la resistencia a la insulina.

La hiperglucemia se trata también con inhibidores de la gluconeogénesis, tales como biguanidas.

Algunos trabajos también han enfatizado la relación entre la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos.

Las acilcarnitina transferasas de cadena larga unidas a la membrana, también conocidas como carnitina palmitoiltransferasa (CPT), están representadas ampliamente en órganos y orgánulos subcelulares (Bieber, L.L. 1988 Ann. Rev. Biochem. 57: 261-83). El papel bien establecido de esta categoría de enzimas es el transporte de ácidos grasos de cadena larga activados a través de las membranas mitocondriales. En este contexto, la CPT I de la membrana mitocondrial externa cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga que se transportan a través de la membrana mitocondrial mediante un transportador específico, y se convierte de nuevo en ésteres de acil-coenzima A de cadena larga mediante la CPT II, que reside en la membrana mitocondrial interna. Entonces, se oxidan las acil-CoA de cadena larga para dar acetil-coenzima A, la que activa una enzima gluconeogénica clave: piruvato carboxilasa.

Otros trabajos notifican que los pacientes diabéticos tienen niveles sanguíneos altos de ácidos grasos, cuyo destino oxidativo en el hígado da lugar a un aumento de acetil-coenzima A, ATP y NADH. La alta disponibilidad de estos compuestos estimula de manera máxima la gluconeogénesis, que es en parte responsable de los niveles sanguíneos de glucosa elevados en los pacientes diabéticos. La inhibición de la CPT reduce indirectamente el grado de la gluconeogénesis en el hígado, y por tanto los niveles sanguíneos de glucosa.

Se han dado a conocer inhibidores de la CPT en J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448-50 y en la solicitud de patente europea correspondiente EP 0 574 355 como derivados potenciales con actividad hipoglucemiante.

Se dan a conocer aminocarnitinas N-aciladas con un residuo -COR, en el que R es un residuo alifático con de 1 a 19 átomos de carbono en el documento WO85/04396 útiles para investigar el papel de las transferasas en el organismo, en particular la especificidad de la carnitina aciltransferasa.

Se dan a conocer emeriamina y sus análogos (R-3-(tolilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio) en el documento EP 0 127 098 y J. Med. Chem. 1987, 30, 1458-1463.

A pesar del mecanismo de actividad explicado en resumen anteriormente, hasta la fecha, no existen fármacos que inhiban la CPT que puedan contrarrestar eficazmente la hiperglucemia. Se ha evidenciado hipertrofia miocárdica como efectos secundarios para algunos productos, tales como ácido tetradecilglicídico o etomoxir (Life Sci., 1989, 44, 1897-1906).

Ninguna de las terapias usadas actualmente en la práctica clínica es completamente satisfactoria, en particular debido a la aparición de efectos secundarios no deseados, tales como hipoglucemia grave, fenómenos alérgicos, edema, diarrea, molestias intestinales o toxicidad del riñón.

Sigue existiendo la necesidad de obtener terapias eficaces alternativas para la hiperglucemia.

Resumen de la invención

Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que compuestos de fórmula general (I):

en la que: X⁺ se selecciona del grupo que consiste en N⁺(R₁,R₂,R₃) y P⁺(R₁,R₂,R₃), en los que

(R₁,R₂,R₃), que son iguales o diferentes, son -CH₃; Z se selecciona de

-NHSO₂R₄,

-NHSO₂NHR₄,

en los que -R₄ es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C₁-C₂₀.

La presente invención comprende además el uso de los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como principios activos para medicamentos, en particular para medicamentos útiles para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa, tal como y, en particular, estados hiperglucémicos, diabetes y patologías relacionadas, insuficiencia cardiaca e isquemia.

La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como principios activos, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención comprende también procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Descripción detallada de la invención

Dentro del alcance de la presente invención, como ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado C₁-C₂₀ están previstos, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus isómeros posibles, tales como por ejemplo isopropilo, isobutilo, terc-butilo.

Ejemplos de grupo alquenilo lineal o ramificado C₁-C₂₀ son metileno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, pentileno, en los que el doble enlace carbono-carbono, opcionalmente en presencia de otras insaturaciones carbono-carbono, puede estar situado en las diferentes posiciones posibles de la cadena de alquilo, que también puede estar ramificada dentro de la isomería permitida.

Ejemplos de grupo arilo (C₆-C₁₄) son fenilo, 1- o 2-naftilo, antrilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.

Ejemplos de grupos heterocíclicos son tienilo, quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo, 5-tetrazolilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.

Como átomo de halógeno está previsto flúor, cloro, bromo, yodo.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de sales internas.

Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que N⁺(R₁,R₂,R₃) es trimetilamonio.

Dentro de las diferentes realizaciones de la presente invención, el grupo R₄ es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C₇-C₂₀. De hecho, se ha observado que la longitud de la cadena alquilo R₄ aumenta significativamente la selectividad frente a CPT. Grupos R₄ preferidos se seleccionan del grupo que consiste en heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.

Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro de asimetría en el átomo de carbono unido a un grupo Z. Para los fines de la presente invención, cada compuesto de fórmula (I) puede existir tanto como mezcla racémica R,S como como forma isomérica R/S separada.

Los compuestos de fórmula (I) son derivados de fosfonio o amonio cuaternario que contienen...

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N⁺(R₁,R₂,R₃) y P⁺(R₁,R₂,R₃), en los que (R₁,R₂,R₃), son -CH₃,

Z se selecciona de

-NHSO₂R₄,

-NHSO₂NHR₄,

en los que -R₄ es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C₁-C₂₀, Y^- es -COO^-,

sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en

R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;

R-3-(trans-ß-estirenosulfonil)-aminobutirato de 4-trimetilamonio.

3. Procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es sulfonamida (-NHSO₂R₄) y sulfamida (-NHSO₂NHR₄), que comprende la reacción de X⁺-CH₂-CH(NH₂)-CH₂-Y^-, en la que X⁺ e Y^- tienen los mismos significados tal como en la reivindicación 1, de la estructura deseada, protegidos opcionalmente en el grupo Y^- ácido, respectivamente con cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO₂Cl₂ y alquilaminas), en los que el resto alquilo es el grupo alquilo R₄ deseado.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1-2, para su uso como medicamentos.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-2, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, opcionalmente en combinación con otros principios activos.

7. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-2, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha patología se selecciona del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes y patologías relacionadas con la misma, insuficiencia cardiaca, isquemia y estados cetónicos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la diabetes.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la diabetes se selecciona del grupo que consiste en sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a), agonistas del receptor activado por ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de ß-sitosterol, inhibidor de la colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la a-glucosidasa, secretagogo de insulina, péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-?.

11. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la obesidad.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la obesidad se selecciona del grupo que consiste en fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, un agonista del receptor ß-3-adrenérgico.

14. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de trigliceridemia alta.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que dicho principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL, se selecciona del grupo que consiste en fibratos, y otros agonistas de PPAR-a; inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, resinas de intercambio aniónico, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y L-carnitina.

18. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 16-17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de niveles altos de colesterol y enfermedades relacionadas.

19. Uso según la reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados relacionados.