Un compuesto de fórmula (I) en la quem es 0, 1 ó 2; n es 0, 1,

2 ó 3; q es 0 ó 1; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C1-C4), etinilo, propargilo y *-O(CH2)pAr, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R2 y R3 combinados se representan por la Fórmula en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), halo, alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R5 representa H o halo; cuando n es 0, R7 es H; cuando n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo; -NR12R13 en el que R12 representa H o alquilo (C1-C6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; y R13 representa H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; en la que R14 es hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2; que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que X representa O, S(O)s o NR15, en el que s es 0, 1 ó 2; y R15 representa alquilo (C1-C4); o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura en la que R16 representa alquilo (C1-C4); R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4); R9 representa H o -CH2-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, o R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a procedimientos para su preparación, a procedimientos para tratar enfermedades, particularmente cáncer, que comprenden administrar dichos compuestos, y a procedimientos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos, particularmente cáncer.

El cáncer es una enfermedad que se produce como resultado de un crecimiento anormal de tejido. Determinados cánceres tienen el potencial de invadir tejidos locales y también metastatizar a órganos distantes. Esta enfermedad se puede desarrollar en una amplia diversidad de órganos, tejidos y tipos celulares diferentes. Por lo tanto, el término "cáncer" se refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.

Más de 4,4 millones de personas en el mundo entero se diagnosticaron con cáncer mamario, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más de 2,5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Informe Globocan 2002). Sólo en los Estados Unidos, más de 1,25 millones de casos nuevos y más de 500.000 muertes por cáncer se esperaban en 2005. La mayoría de estos casos nuevos serán cánceres de colon (∼100.000), de pulmón (∼170.000), mama (∼210.000) y de próstata (∼230.000). Tanto la incidencia como la frecuencia del cáncer se espera que aumenten en aproximadamente el 15% a lo largo de los próximos diez años, reflejando un índice de crecimiento promedio del 1,4% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).

Los tratamientos del cáncer son de dos tipos principales, curativos o paliativos. Las terapias curativas principales para el cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones generalmente son exitosas únicamente si el cáncer se descubre en una fase localizada temprana. Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer avanzado localmente o cáncer metastático, estas terapias son menos eficaces y el objetivo de la terapia se dirige al alivio de los síntomas y al mantenimiento de una buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más frecuentes en cualquier modo de tratamiento implican una combinación de cirugía, terapia de radiación y/o quimioterapia.

Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citorreductores) se usan en el tratamiento del cáncer, bien como tratamiento curativo o con el objetivo de prolongar la vida o aliviar los síntomas. Los citotóxicos se pueden combinar con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (quimioterapia inicial dirigida a reducir el tumor, volviendo de ese modo a la terapia local, tal como cirugía y radiación, más eficaz) o como quimioterapia adyuvante (usada junto con, o después de, la cirugía y/o terapia localizada). Las combinaciones de diferentes fármacos frecuentemente son más eficaces que los fármacos únicos: las mismas pueden proporcionar una ventaja en determinados tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o supervivencia aumentada. Es por estas razones que el uso de regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres es muy común.

Los agentes citotóxicos usados actualmente emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir la muerte celular. Los mismos se pueden categorizar generalmente en los siguientes grupos basándose en sus mecanismos de acción: los moduladores de microtúbulo que interfieren con la polimerización o despolimerización de microtúbulos (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina); antimetabolitos incluyendo análogos de núcleosidos y otros inhibidores de rutas metabólicas celulares clave (por ejemplo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato); agentes que interaccionan directamente con ADN (por ejemplo carboplatino, ciclofosfamida); antraciclinas intercaladoras del ADN que interfieren con ADN polimerasa y Topoisomerasa II (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina); y los inhibidores no antraciclina de la actividad enzimática de Topoisomerasa II y I (por ejemplo, topotecán, irinotecán y etopósidos). Aunque los diferentes fármacos citotóxicos actúan a través de diferentes mecanismos de acción, generalmente cada uno conduce a al menos una reducción transitoria de los tumores.

Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en el arsenal de armas de un oncólogo para su uso en la lucha contra el cáncer. La mayoría de los fármacos que experimentan actualmente ensayos clínicos tardíos de Fase II y Fase III se enfocan en mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento de ADN) y en mejoras graduales en clases de fármacos conocidos (por ejemplo, los taxanos o las camptotecinas). Una pequeña cantidad de fármacos citotóxicos basados en mecanismos novedosos han surgido recientemente. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen inhibición de enzimas implicadas en la modificación de ADN (por ejemplo, histona desacetilasa (HDAC)), inhibición de proteínas implicadas en el movimiento de microtúbulos y progresión del ciclo celular (por ejemplo, quinesinas, aurora quinasas) e inductores novedosos de la ruta apoptótica (por ejemplo, inhibidores de bcl-2).

Aunque los agentes citotóxicos permanecen a la vanguardia de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada y sus índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos secundarios significativos. Adicionalmente, la investigación básica del cáncer ha conducido a la investigación de terapias menos tóxicas en base a los mecanismos específicos centrales del progreso del tumor. Tales estudios podrían conducir a terapia eficaz con mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer. Por tanto, ha surgido una clase nueva de agentes terapéuticos, denominados citostáticos. Los citostáticos dirigen su acción hacia la estabilización tumoral y generalmente están asociados con un perfil de efectos secundarios más limitado y menos agravante. Su desarrollo se ha producido como resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y en una comprensión de las proteínas activadas en el cáncer tales como tirosinas quinasas y serina/treonina quinasas.

Además de la inhibición directa de dianas celulares tumorales, los fármacos cictoestáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de la angiogénesis tumoral. Este proceso suministra al tumor los vasos sanguíneos existentes y nuevos para apoyar la nutrición continuada y, por lo tanto, ayudan a promover el crecimiento tumoral. Los receptores tirosina quinasa claves que incluyen Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular 2 (VEGFR2), Factor de Crecimiento de Fibroblastos 1 (FGFR1) y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como dianas farmacéuticas altamente atractivas.

Se han aprobado varios fármacos nuevos que se dirigen a diversas dianas moleculares a lo largo de los últimos cinco años para el tratamiento del cáncer. Imatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa AbI y fue el primer inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña en aprobarse para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC). En base a la actividad adicional de imatinib frente a la tirosina quinasa receptora activada en los tumores estromales gastrointestinales (GIST), c-KIT, se aprobó posteriormente para el tratamiento de GIST avanzados. Erlotinib, un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, se aprobó a finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Sorafenib, un inhibidor de quinasas múltiples que incluye c-Raf y VEGFR2 se aprobó para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado (CCR) en diciembre de 2005. Recientemente, en enero de 2006, Sunitinib, un inhibidor multiquinasa se aprobó para el tratamiento de GIST refractario o resistente y CCR avanzado. Estos inhibidores de molécula pequeña demuestran que los enfoques específicos son satisfactorios para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres.

Resumen de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0 ó 1;

R¹ representa H, alquilo (C₁-C₄) o halo;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁-C₄), alquenilo (C₂-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C₁-C₄), etinilo, propargilo y *-O(CH₂)_pAr, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo; o

R² y R³ pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R² y R³ combinados se representan por la Fórmula

en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo;

R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁-C₄), halo, alquenilo (C₂-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R⁵ representa H o halo;

cuando n es 0, R⁷ es H;

cuando n es 1, 2 ó 3, R⁷ representa:

H;

hidroxilo;

-NR¹²R¹³ en el que

R¹² representa H o alquilo (C₁-C₆) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino; y

R¹³ representa H, alquilo (C₁-C₆) o cicloalquilo (C₃-C₆), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino;

en la que R¹⁴ es hidroxilo, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄) o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄) o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C₁-C₄), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que

X representa O, S(O)_s o NR¹⁵, en el que s es 0, 1 ó 2; y

R¹⁵ representa alquilo (C₁-C₄);

o

cuando n = 2, R⁷ y R⁹ pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura

en la que R¹⁶ representa alquilo (C₁-C₄); R⁸ representa halo, hidroxilo o alquilo (C₁-C₄); R⁹ representa H o -CH₂-Y,

en el que Y es mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, o

R¹⁰ representa H;

o R⁹ y R¹⁰ pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que q es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R¹ es hidrógeno o flúor;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C₁-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH₂)_pAr, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo;

R⁵ es hidrógeno; R⁷ es -NR¹²R¹³ en el que

R¹² representa H o alquilo (C₁-C₆); y

R¹³ representa H o alquilo (C₁-C₆);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R¹ es H;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo;

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, metilo y *-O(CH₂)_pAr, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar como alternativa puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo (C₁-C₄);

R⁵ es hidrógeno; y

R⁷ es un grupo mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que

R² es etinilo;

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH₂)_pAr, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; y

R⁴ es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R² es halo; y

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH₂)_pAr, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R³ es halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tie-no[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-midin-4-amina;

7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-din-4-amina; y

N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende

(i)hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)

    en la que R¹ a R⁵, R⁸, m y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1,

    con un compuesto de fórmula (10)

    en la que R⁷, R⁹ y R¹⁰ y n tienen los significados que se han indicado en la reivindicación 1 y X es hidroxi, cloro o bromo, o (ii)hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9)

    en la que R¹ a R⁵, R⁸ a R¹⁰, m, n y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y

    LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R⁷-H, en la que R⁷ tiene el mismo significado que se ha indicado en la reivindicación 1; o (iii)hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):

    en la que R⁷-R¹⁰, m y n tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,

    con un compuesto de la fórmula (15):

    en la que R¹ a R⁵, n y q tienen los mimos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,

    en las condiciones en las que se prepara un compuesto como se ha descrito en la fórmula 1.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en una forma adecuada para su administración por vía intravenosa.

14. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende combinar al menos un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada.

15. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.

17. Un compuesto de fórmula (7)

en la que

m es 0, 1 ó 2;

q es 0 ó 1;

R¹ representa H, alquilo (C₁-C₄) o halo;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁-C₄), alquenilo (C₂-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C₁-C₄), etinilo, propargilo y *-O(CH₂)_pAr, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo; o

R² y R³ pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R² y R³ se representan por la Fórmula

en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo;

R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en H,-CN, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁C₄), halo, alquenilo (C_2-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R⁵ representa H o halo; y

R⁸ representa halo, hidroxilo o alquilo (C₁-C₄).

18. Un compuesto de fórmula (9)

en la que

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0 ó 1;

R¹ representa H, alquilo (C₁-C₄) o halo;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁C₄), alquenilo (C₂-C₄) y alquinilo (C₂-C₄);

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C₁-C₄), etinilo, propargilo y *-O(CH₂)_pAr, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo; o

R² y R³ pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R² y R³ combinados se representan por la fórmula

en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₄) y halo; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C₁-C₄), -Oalquilo (C₁-C₄), halo, alquenilo (C₂-C₄) y alquinilo (C₂-C₄); R⁵ representa H o halo; R⁸ representa halo, hidroxilo o alquilo (C₁-C₄); R⁹ representa H o -CH₂-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, o

R¹⁰ representa H;

o R⁹ y R¹⁰ pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;

y LG es un grupo saliente.

19. Un compuesto de fórmula (14):

en la que

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1;

cuando n es 0, R⁷ es H;

cuando n es 1, 2 ó 3, R⁷ representa:

H;

hidroxilo;

-NR¹²R¹³ en el que

R¹² representa H o alquilo (C₁-C₆) que porta opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino: y

R¹³ representa H, alquilo (C₁-C₆) o cicloalquilo (C₁-C₆), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino;

en el que R¹⁴ es hidroxilo, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄) o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C₁-C₄), alcoxi (C₁-C₄) o mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C₁-C₄), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que

X representa O, S(O)_s, o NR¹⁵, en el que s es 0, 1 ó 2; y

R¹⁵ representa alquilo (C₁-C₄);

o

cuando n = 2, R⁷ y R⁹ pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura

en la que R¹⁶ representa alquilo (C₁-C₄);

R⁸ representa halo, hidroxilo o alquilo (C₁-C₄);

R⁹ representa H o -CH₂-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C₁-C₄))amino, o

R¹⁰ representa H;

o

R⁹ y R¹⁰ pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; y

LG es un grupo saliente.