Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de hepatitis C.
Un compuesto de fórmula I **Fórmula**
en la que:
R1 es CO2R5 o CONR6R7;
R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre elgrupo que consiste en (R5)2N, R12, COR13 y SO2R14;
o R2 es fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi y estásustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5)2N, ((R5)2N)alquil(R5)N,(R12)alquil(R5)N, alquilCON(R5), cicloalquilCON(R5), (metil)oxadiazolilo, ((R5)2N)alcoxi, (R12)alcoxi, R1210 ,((R5)2N)alquilo, (R12)alquilo, COR13, (alquilSO2)alquilo y SO2R14;
o R2 es indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, y estásustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y haloalcoxi;o R2 es benzodioxolilo o dihidrobenzodioxinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo yalquilo;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;
R4 es cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2;
R7 es hidrógeno o alquilo;
R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo,
(dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;
R9 es hidrógeno o alquilo;
R10 es hidrógeno o alquilo;
R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilou homomorfolinilo;
R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo,y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo;
R13 es hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo,piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/072295.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 05843-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BERGSTROM,CARL,P, MARTIN,SCOTT,W.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos tetracíclicos para el tratamiento de hepatitis C
Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que infecta a una estimación de 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52) .
VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la similitud extensiva en la región no traducida 5', VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de una fase abierta de lectura única ininterrumpida.
Se encuentra considerable heterogeneidad dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificados en todo el genoma de VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales de VHC difieren en su distribución mundial y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue sin estar clara a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos en la patogénesis y terapia.
El genoma de ARN de VHC monocatenario es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una fase abierta de lectura única (ORF) que codifica una poliproteína grande sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde en el punto de unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media en todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para el resto de sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece cumplir múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente asistiendo en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada polimerasa de VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides" (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242) .
Los documentos WO 2006/046030 y WO 2006/020082 desvelan compuestos de indol tetracíclicos que tienen actividad contra virus de la hepatitis C que son por lo tanto útiles en el tratamiento de infecciones de hepatitis C. J. Med. Chem. 2006, 49, 6950-6953 desvela inhibidores de ARN polimerasa de NS5B de virus de la hepatitis C que contienen un armazón tetracíclico conformacionalmente restringido.
En la actualidad, la terapia de VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a eficacia prolongada en el 40 % de los pacientes (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432) . Resultados clínicos recientes demuestran que interferón alfa pegilado es superior a interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672) . Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no tienen una reducción prolongada de la carga viral. Por lo tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por VHC.
Descripción de la invención Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que:
R1 es CO2R5 o CONR6R7;
R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5) 2N, R12, COR13 y SO2R14;
o R2 es fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5) 2N, ( (R5) 2N) alquil (R5) N, R12
(R12) alquil (R5) N, alquilCON (R5) , cicloalquilCON (R5) , (metil) oxadiazolilo, ( (R5) 2N) alcoxi, (R12) alcoxi, , ( (R5) 2N) alquilo, (R12) alquilo, COR13, (alquilSO2) alquilo y SO2R14;
R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, u homomorfolinilo; R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo; R13 es hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, o R14 es hidroxi, alcoxi, (R5) 2N, ( (R) 2N) alquilo, ( (R5) 2N) alquil (R5) N, (R12) alquilo, (R12) alquil (R5) N, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, y X es metileno, un enlace o está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piradazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, alquilamino, dialquilamino, R12, COR13 y SO2R14; o R2 es fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo y alcoxi y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, alquilamino, dialquilamino, R12, COR13 y 15 SO2R14; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9) (R10) NSO2 o (R11) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; 25 R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; R12 es... [Seguir leyendo]o R2 es indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, y está 10 sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y haloalcoxi;
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
en la que:
R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5) 2N, R12, COR13 y SO2R14;
o R2 es fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5) 2N, ( (R5) 2N) alquil (R5) N, R12
(R12) alquil (R5) N, alquilCON (R5) , cicloalquilCON (R5) , (metil) oxadiazolilo, ( (R5) 2N) alcoxi, (R12) alcoxi, , ( (R5) 2N) alquilo, (R12) alquilo, COR13, (alquilSO2) alquilo y SO2R14;
alquilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9) (R10) NSO2 o (R11) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo; R13 es hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, R14 es hidroxi, alcoxi, (R5) 2N, ( (R5) 2N) alquilo, ( (R5) 2N) alquil (R5) N, (R12) alquilo, (R12) alquil (R5) N, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, y X es metileno, un enlace o está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piradazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, alquilamino, dialquilamino, R12, COR13 y SO2R14; o R2 es fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo y alcoxi y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, alquilamino, dialquilamino, R12, COR13 y SO2R14; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9) (R10) NSO2 o (R11) SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo; R12 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre oxo y alquilo; R13 es hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, 30 piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, R14 es hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxipiperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, y X es metileno, un enlace o está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR6R7; R6 es alquilSO2, cicloalquilSO2, 10 haloalquilSO2, (R9) 2NSO2 o (R10) SO2; y R7 es hidrógeno. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (R5) 2N, R12, COR13 y SO2R14. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es metoxi. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclohexilo. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es alquilSO2, (R9) (R10) NSO2 o (R11) SO2. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es metileno. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un enlace. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X está ausente. 12. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3- (4-morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-, 1, 1-dimetiletil éster; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3- (4-morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[6- (4-morfolinil) -2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[6- (4-morfolinil) -3-piridazinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[4- (dimetilamino) -2-pirimidinil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[3- (dimetilamino) -2-piridinil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[4- (4-morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3- (4-morfolinilsulfonil) -2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo[3, 2, 1] oct8-il) sulfonil]-2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[3- (3, 3-dimetil-2-oxo-1-azetidinil) -2-piridinil]-3metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-fenil-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2- (difluorometoxi) fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2-[ (dimetilamino) sulfonil]fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (4-morfolinil) -5- (trifluorometil) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2-[ (ciclopropilcarbonil) amino]fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[2- (4-morfolinil) etoxi]fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[ (metilsulfonil) metil]fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[3-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3-[2- (4-morfolinil) etoxi]fenil]-; ácido7H-indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2-[[[2- (dimetilamino) etil]metilamino]sulfonil]fenil]3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (4-morfolinilmetil) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (trifluorometil) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (1-pirrolidinilsulfonil) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -3-metoxi-N; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) -3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (7-nitro-1H-indol-5-il) -; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (7-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il) -; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (2-metil-5-benzotiazolil) -;. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3- (4morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[6- (4-morfolinil) 2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[6- (4-morfolinil) 3-piridazinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[4- (dimetilamino) -2-pirimidinil]-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[3- (dimetilamino) -2-piridinil]-N[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[4- (4morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3- (4morfolinilsulfonil) -2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3-[ (3-metil-3, 8diazabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) sulfonil]-2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-6-[3- (3, 3-dimetil-2-oxo-1azetidinil) -2-piridinil]-3-metoxi-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2- (5-metil-1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2- (difluorometoxi) fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-fenil-;. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2-[ (dimetilamino) sulfonil]fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2- (4-morfolinil) -5 (trifluorometil) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2-[ (ciclopropilcarbonil) amino]fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2-[2- (4morfolinil) etoxi]fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2[ (metilsulfonil) metil]fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[3-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[3-[2- (4morfolinil) etoxi]fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2-[[[2- (dimetilamino) etil]metilamino]sulfonil]fenil]-3 metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2- (4morfolinilmetil) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-.10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2 (trifluorometil) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[2- (1pirrolidinilsulfonil) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-6-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil]-3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -3-metoxi-N-[ (1metiletil) sulfonil]-. 5. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-6, 7-dihidro-3-metoxi-6-[3- (4morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-. 5. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-6, 7-dihidro-3-metoxi-6-[6- (4morfolinil) -2-piridinil]-. 5. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-6, 7-dihidro-3-metoxi-6-[4- (4morfolinilcarbonil) -2-piridinil]-. 5. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[3-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil]-6, 7-dihidro-3-metoxiN-[ (1-metiletil) sulfonil]-. 5. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-3-metoxi-N-[ (1-metiletil) sulfonil]-6-[3-[2- (4morfolinil) etoxi]fenil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3-[ (4-metil-1-piperazinil) carbonil]-2piridinil]-, 1, 1-dimetiletil éster; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3-[ (4-metil-1-piperazinil) carbonil]-2piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[3-[ (dimetilamino) carbonil]-2-piridinil]-3-metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3- (1-pirrolidinilcarbonil) -2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3, 2, 1 ]oct8-il) carbonil]-2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[3-[ (4-hidroxi-1-piperidinil) carbonil]-2-piridinil]-3metoxi-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[3- (1-piperidinilcarbonil) -2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3-[ (4-metil-1piperazinil) carbonil]-2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6-[3-[ (dimetilamino) carbonil]-2-piridinil]-N[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3- (1pirrolidinilcarbonil) -2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3-[ (3-metil-3, 8diazabiciclo[3, 2, 1 ]oct-8-il) carbonil]-2-piridinil]-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-6-[3-[ (4-hidroxi-1piperidinil) carbonil]-2-piridinil]-3-metoxi-. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-3-metoxi-6-[3- (1piperidinilcarbonil) -2-piridinil]-; Cicloprop[d]indolo[2, 1-a][2]benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil]-1, 1a, 2, ]2b-tetrahidro11-metoxi-1a-[3-[ (4-metil-1-piperazinil) carbonil]-2-piridinil]-; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-[ (3-metil-3, 8-diazabiciclo [3, 2, 1]oct8-il) carbonil]fenil]-, 1, 1-dimetiletil éster; ácid. 7. indolo[2, 1-a][2]benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[2-
o R2 es indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y haloalcoxi;
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