Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios.

Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

en la que:

R1, R2 o R3 representan cada uno independientemente halo, ciano, nitro, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxilo,haloalcoxilo, ácido carboxílico, CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh, CON(OMe)Me, COOR"en el que R" representa alquilo o fenilalquilo;

R4 representa hidrógeno o alquilo;

m, n o p representan independientemente 0, 1, 2 ó 3; y

el término "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, tanto ramificados como decadena lineal, que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono.

Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de sulfonamida que son agonistas de PPARγ y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedad respiratoria.

Antecedentes de la invención Se ha reconocido un amplio espectro de enfermedades y trastornos respiratorios y muchos de ellos tienen etiologías solapantes y que interaccionan. Dos de las más extendidas y prevalentes de estas enfermedades son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. Las enfermedades respiratorias tienen un componente inflamatorio significativo. Por ejemplo, la terapia actual para EPOC y asma se centra principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción inmediata y prolongada o bien como monoterapias o bien como combinaciones de broncodilatadores agonistas de β2 de acción prolongada con corticosteroides inhalados (ICS) .

EPOC es una causa principal de morbimortalidad en todo el mundo con una prevalencia global en adultos de más de 40 años de edad que se estima actualmente que es de entre el 9 y el 10% (Halbert et al, Eur. Respir. J, 2006, 28 (3) : 523-32) . Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) , aproximadamente 600 millones de personas padecen EPOC, muriendo unos tres millones por la enfermedad cada año lo que hace que sea la tercera causa principal de mortalidad y la quinta causa principal de morbididad en el mundo en 2020.

Las características clínicas de EPOC incluyen falta de aliento, tos y esputo, con obstrucción crónica de las vías respiratorias e hiperinsuflación pulmonar como resultado de bronquitis crónica y enfisema (dilatación de los espacios aéreos pulmonares distales) . También se encuentra en EPOC hiperactividad bronquial crónica, que es prominente en asma bronquial. La remodelación de las vías aéreas en EPOC conduce a estrechamiento de las vías aéreas persistente e irreversible e hipersecreción de mucosa. Se desconoce la causa directa del estrechamiento de las vías aéreas y la hipersensibilidad, aunque generalmente se propone que anomalías en la función del músculo liso de las vías aéreas dan como resultado una disminución o alteración de la relajación o un aumento de la contractilidad.

EPOC es una causa significativa de muerte y discapacidad. Las directrices de tratamiento proponen una detección temprana e implementación de programas para dejar de fumar para ayudar a reducir la morbimortalidad debida a la enfermedad. Sin embargo, la detección y el diagnóstico tempranos han resultado difíciles por varios motivos.

EPOC tarda años en desarrollarse y los fumadores con frecuencia niegan cualquier efecto perjudicial de fumar, atribuyendo los signos de alarma iniciales de un aumento de la falta de aliento a un signo de la edad. De manera similar, con frecuencia el médico general no reconoce episodios agudos de bronquitis como signos iniciales de 40 EPOC. Muchos pacientes muestran características de más de una enfermedad (por ejemplo bronquitis crónica o bronquitis asmática) haciendo que el diagnóstico preciso sea un desafío, particularmente en la enfermedad temprana. Además, muchos pacientes no buscan ayuda médica hasta que experimentan síntomas más graves con una reducción de la función pulmonar, tales como disnea, tos persistente y producción de esputo. Como consecuencia, a la gran mayoría de pacientes no se les diagnostica o se les trata hasta que están en un estadio más 45 avanzado de la enfermedad.

A pesar de recientes avances que se han realizado en la comprensión de las causas de trastornos respiratorios, siguen siendo tristemente difíciles de tratar. A partir de lo anterior, puede observarse que existe una necesidad de identificar compuestos novedosos para la prevención y el tratamiento de trastornos respiratorios tales como EPOC y

asma.

Actualmente, el tratamiento de EPOC se centra principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción inmediata y prolongada o bien como monoterapias o bien como combinaciones de broncodilatadores agonistas de β2 de acción prolongada con corticosteroides inhalados (ICS) . Los datos 55 antiinflamatorios decepcionantes para ICS o bien solos o bien en combinación con agonistas β2 han intensificado la búsqueda de un fármaco antiinflamatorio eficaz para EPOC. Una hipótesis en investigación es si agentes novedosos, manifiestamente antiinflamatorios, pueden detener o ralentizar la disminución de la función característica de EPOC. La reducción de la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones se ha convertido en una diana cada vez más importante para la terapia contra EPOC ya que el pronóstico para pacientes tras exacerbaciones es malo.

Se espera que la terapia antiinflamatoria en EPOC, y en el asma, reduzca la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones, mejore la calidad de vida y quizás reduzca la disminución de la función pulmonar. La terapia antiinflamatoria eficaz en EPOC también puede producir una mejora en la función pulmonar.

Los agonistas de receptor gamma de receptores de proliferación de peroxisoma (PPARγ) son una clase de fármaco 65 que aumenta la sensibilidad a la glucosa en pacientes diabéticos y actualmente dos agonistas de PPARγ están aprobados para su uso clínico en la diabetes; rosiglitazona y pioglitazona. Véase Campbell IW, Curr Mol Med. Mayo de 2005; 5 (3) : 349-63. Ambos de estos compuestos son tiazolidindionas (TZD) , y, en la práctica, se administran por vía oral para la administración sistémica. Se cree que la activación fisiológica de PPARγ aumenta la sensibilidad de tejidos periféricos a insulina, facilitando así el aclaramiento de la glucosa de la sangre y produciendo el efecto antidiabético deseado.

Desafortunadamente, los agonistas de PPARγ también tienen efectos cardiovasculares no deseados, incluyendo hemodilución, edema periférico y pulmonar, e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) . ICC es un síndrome clínico complejo caracterizado por disnea por esfuerzo, fatiga y, con frecuencia, edema periférico resultante de disfunción 10 del ventrículo izquierdo (LVR) . También se cree que estos efectos no deseados resultan de la activación de PPARγ. En particular, se ha dedicado un esfuerzo significativo a investigar la hipótesis de que los agonistas de PPARγ alteran el mantenimiento normal del equilibrio hídrico mediante unión al receptor PPARγ en el riñón. Véase Guan et al, Nat Med. 2005; 11 (8) : 861-6 y Zhang et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2005 28; 102 (26) : 9406-11. El tratamiento con agonistas de PPARγ por vía oral para la administración sistémica también está asociado con un aumento no deseado del peso corporal.

Además de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, se ha publicado una variedad de informes que demuestran el potencial de agonistas de PPARγ específicos, tales como rosiglitazona, para ejercer efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, (i) se ha notificado que rosiglitazona ejerce efectos en pacientes diabéticos que 20 concuerdan con un efecto antiinflamatorio (Haffner et al, Circulation. 6 de agosto de 2002; 106 (6) : 679-84, Marx et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1 de febrero de 2003; 23 (2) : 283-8) ; (ii) se ha notificado que rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en una gama de modelos de animales de inflamación, incluyendo: edema de la pata inducido por carragenanos (Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483 (1) : 79-93) , colitis inducida por TNBS (Desreumanux et al, J Exp Med. 2 de abril de 2001; 193 (7) : 827-38, Sanchez-Hidalgo et al, Biochem 25 Pharmacol. 15 de junio de 2005; 69 (12) : 1733-44) , encefalomielitis experimental (Feinstein et al, Ann Neurol. Junio de 2002; 51 (6) : 694-702) artritis inducida por colágeno (Cuzzocrea et al, Arthritis Rheum. Diciembre de 2003; 48 (12) : 3544-56) e inducida por adyuvante (Shiojiri et al, Eur J Pharmacol. 19 de julio de 2002; 448 (2-3) : 231-8) , pleuresía inducida por carragenanos (Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 1 de enero de 2004; 483 (1) : 79-93) , inflamación pulmonar inducida por ovoalbúmina (Lee et al, FASEB J. Junio de 2005; 19 (8) : 1033-5) y neutrofilia de 30 tejido pulmonar inducida por LPS (Birrell et al, Eur Respir J. Julio de 2004; 24 (1) : 1 8-23) y (iii) se ha notificado que rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en células aisladas, incluyendo expresión de iNOS en macrófagos murinos (Reddy et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Marzo de 2004; 286 (3) : L613-9) , actividad de MMP-9 inducida por TNFo en células epiteliales bronquiales humanas (Hetzel et al, Thorax. Septiembre de 2003; 58 (9) : 778-83) , proliferación de células del músculo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1, R2 o R3 representan cada uno independientemente halo, ciano, nitro, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxilo,

haloalcoxilo, ácido carboxílico, CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh, CON (OMe) Me, COOR” en el que R” representa alquilo o fenilalquilo; R4 representa hidrógeno o alquilo;

m, n o p representan independientemente 0, 1, 2 ó 3; y el término “alquilo” incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, tanto ramificados como de cadena lineal, que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R1, R2 y R3 presente en el compuesto se selecciona independientemente de metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m, n y p son independientemente 0, 1 ó 2.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m es 0, 1 ó 2.

5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2, 4-dicloro-N-[4- (1-p-tolil-1H-pirazol-4-iloxi) -fenil]-bencenosulfonamida;

2, 4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; 2, 4-dicloro-N-{3, 5-dicloro-4-[1- (2, 4-difluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida;

2, 4-dicloro-N-{3, 5-dicloro-4-[1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; 2, 4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; 2, 4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1- (4-cloro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida;

2, 4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; N-{3-cloro-4-[1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida; 45 2, 4-dicloro-N-{4-[1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-3-metil-fenil}-bencenosulfonamida; 2, 4-dicloro-N-{4-[1- (2, 4-dimetil-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; 4-metil-N-[4- (1-p-tolil-1H-pirazol-4-iloxi) -fenil]-bencenosulfonamida; 50 N-{3-cloro-4-[1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencenosulfonamida; 2, 4-dicloro-N-[3-cloro-4- (1-fenil-1H-pirazol-4-iloxi) -fenil]-bencenosulfonamida; 55 N-{4-[1- (2, 4-dimetil-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida; y N-{3-cloro-4-[1- (2, 4-dimetil-fenil) -1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que está adaptada para la administración mediante inhalación a través de la nariz o la boca.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad

respiratoria. 10

9. Compuesto según la reivindicación 8, administrándose el compuesto mediante inhalación a través de la nariz o la boca.

10. Compuesto según la reivindicación 8 ó 9, en el que la enfermedad respiratoria se selecciona de asma,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis, fibrosis cística y enfisema.