Compuestos químicos.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un 5 anillo como se define másadelante;

Rc es hidrógeno o hidroxi;

X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3;

Z es CHRd(CH2)n;

n es 0 ó 1;

Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo o heterociclilo;

R2 es arilo o heterociclilo;

en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes estánopcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10,NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6,CF3, C1-6 alcoxi-alquilo de (C1-6), alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6), alquilo de C1-6-tio,alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4),heterociclilo, heterociclil-alquilo de (C1-4), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4); en los que cualquiera delos restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno,hidroxi, nitro, S(O)q(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estosgrupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilode C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilopueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4),NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3.

Compuestos químicos La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de 5 derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.

En los documentos WO99/38514, WO99/04794 y WO00/35877 se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos.

La Histamina es una amina básica, 2- (4-imidazolil) -etilamina, y es formada por la histidina descarboxilasa a partir de histidina. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque está presente en altas concentraciones en 10 los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, las células inflamatorias tales como los mastocitos y los basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores específicos de la histamina acoplados a la proteína G, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la 15 histamina comprenden la mayor clase de medicamentos utilizados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, por ejemplo rinitis o urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado menor permeabilidad vascular, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 en fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un menor escozor y menores estornudos.

Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, que incluyen el asma y las enfermedades 25 alérgicas, además de en patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o

º) . Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un único aminoácido entre el par NH-próximo de restos de 30 cisteína y la similitud de la secuencia.

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) .

Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos tales como proteínas quimiotácticas 1-3 de monocitos de ser humano (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (siglas inglesas de reguladas tras la activación, T normales expresadas y secretadas) , eotaxina y las proteínas 1a y 1º inflamatorias de macrófagos (MIP-1a y MIP-1º) .

Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.

Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase,

Greiff L et al Allergy (1999) 54 (11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S 1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].)

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que: Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un anillo como se define más adelante;

Rc es hidrógeno o hidroxi;

X es CH2, C (O) , O, S, S (O) , S (O) 2 o NR3;

Z es CHRd (CH2) n;

n es 0 o 1;

Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4;

R1 es hidrógeno, alquiloC1-6, arilarilo o heterociclilo;

R2 es arilo o heterociclilo;

en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes están opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S (O) pR4, OC (O) NR5R6, NR7R8, NR9C (O) R10, NR11C (O) NR12R13, S (O) 2NR14R15, NR16S (O) 2R17, C (O) NR18R19, C (O) R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6 , CF3, alcoxi de C1-6alquilo de (C1-6) , alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6) , alquilo de C1-6-tio, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 u oxo) , metilenodioxi,

difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4) , fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4) , heterociclilo, heterociclilalquilo de (C1-4) , heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4) ; en los que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) q (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3; o Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo; p y q son, independientemente, 0, 1 o 2;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno,

alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10) , CH2 (alquenilo de C2-6) , fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2,

C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C14) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) ;

alternativamente NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19, pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

1)

en la que:

Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un anillo como se define más adelante;

Rc es hidrógeno o hidroxi;

X es CH2, C (O) , O, S, S (O) , S (O) 2 o NR3;

Z es CHRd (CH2) n;

n es 0 ó 1;

Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo o heterociclilo;

R2 es arilo o heterociclilo;

en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes están opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S (O) pR4, OC (O) NR5R6, NR7R8, NR9C (O) R10, NR11C (O) NR12R13, S (O) 2NR14R15, NR16S (O) 2R17, C (O) NR18R19, C (O) R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6, CF3, C1-6 alcoxi-alquilo de (C1-6) , alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6) , alquilo de C1-6-tio, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C14 u oxo) , metilenodioxi, difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4) , fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4) ,

heterociclilo, heterociclil-alquilo de (C1-4) , heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4) ; en los que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) q (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3;

Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo;

p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno,

alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10) , CH2 (alquenilo de C2-6) , fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) ,

S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) ;

alternativamente NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19, pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal;

R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10 ) , CH2 (alquenilo de C2-6) , fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) ; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o bencilo;

O un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que los restos arilo y heterociclilo de R1 y R2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos por:

halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S (O) pR4, OC (O) NR5R6, NR7R8, NR9C (O) R10, NR11C (O) NR12R13, S (O) 2NR14R15, NR16S (O) 2R17, C (O) NR18R19, C (O) R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 alquilo de, CF3, C1-6 alcoxi (C16) alquilo de, C1-6 alcoxi u OCF3; p es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2, S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2, CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) ; y R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2, S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2, CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) .

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que Ra es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que Rb es hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que Rc es hidrógeno.

8. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que Rd es hidrógeno, hidroxi o alquilo de C1-4.

9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que Z es CH2, CH2CH2, CHCH3 o CHOH.

10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR7R8, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno) , alcoxi de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno) , S (O) p (alquilo de C1-6) , S (O) rCF3 o S (O) 2NR14R15; p y R son, independientemente, 0, 1 ó 2; y R7, R8, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10) , CH2 (alquenilo de C2-5) , fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2, S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de C1-4) 2,

S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8) , CO2H, CO2 (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , C (O) (alquilo de C1-4) , CF3 u OCF3) ; o alternativamente NR7R8 o NR14R15 pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal.

11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es fenilo o heterociclilo 10 opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4.

12. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que heterociclilo es indolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:

a. Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

con un compuesto de fórmula (III) :

en presencia de NaBH (OAc) 3 o NaBH3 (CN) en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada;

b. Cuando Rb no es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) , en la que Rb no es hidrógeno, en presencia de NaBH (OAc) 3 en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada;

c. Cuando Ra representa H, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) :

con un compuesto de fórmula (X) :

en la que L es un grupo saliente adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 30°C, en presencia de una base; o d. Cuando Ra representa H, hidrolizar un compuesto de fórmula (XIV) :

en la que Xc es un compuesto auxiliar quiral, en un disolvente adecuado, a una temperatura entre 10°C y reflujo del disolvente.

14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un compuesto auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.

16. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo 10 según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

17. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento del asma o la rinitis en un mamífero que padece, o tiene el riesgo de padecer, dicha enfermedad.

18. Un compuesto de fórmula (II) :

en la que: X, R1 y Rc son como se definieron en la reivindicación 1.

19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 18, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con tetra-acetato de plomo en presencia de carbonato de sodio y usando diclorometano como disolvente.