COMPUESTOS QUÍMICOS.

Un compuesto de fórmula (I): R 1 es hidrógeno, halo o ciano; R 2 es hidrógeno o halo;

R 3 , R 4 , R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo 10 opcionalmente sustituido con hidroxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

La invención se refiere a derivados de pirimidina, o a sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, por consiguiente, son útiles por su actividad antiproliferación celular (tales como contra el cáncer) y por tanto son útiles en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de pirimidina y a su uso en la fabricación de un medicamento.

El ciclo celular es fundamental para la supervivencia, regulación y proliferación de las células y está regulado en gran medida para garantizar que cada etapa progrese de una forma oportuna y ordenada. La progresión de células a lo largo del ciclo celular se origina por la activación y desactivación secuencial de varios miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK). La activación de las CDK depende de su interacción con una familia de proteínas intracelulares denominadas ciclinas. Las ciclinas se unen a CDK y esta asociación es esencial para la actividad de CDK en la célula. En diferentes puntos del ciclo celular se expresan y degradan diferentes ciclinas para garantizar que la activación e inactivación de las CDK se produce en el orden correcto para la progresión a través del ciclo celular.

Además, las CDK parecen estar aguas abajo de varias vías de señalización de oncogenes. La alteración de la regulación de la actividad de las CDK mediante la regulación por incremento de las ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las vías de señalización mitógenas y la proliferación de células tumorales.

Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de las cinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6 (que operan en las fases G2/M, G1/S-S-G2/M y G1-S, respectivamente) deben tener valor como un inhibidor activo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de mamífero.

También se cree que las células tumorales son enormemente dependientes de la actividad de transcripción continua de la ARN polimerasa II para mantener niveles apropiados de proteínas antiapoptóticas y garantizar la supervivencia de las células tumorales. En particular, CDK1, CDK7, CDK8 y CDK9 son conocidas por regular la actividad de ARN polimerasa II mediante la fosforilación del dominio C-terminal de la proteína. Así, la inhibición de ARN polimerasa II mediante inhibidores de estas CDK puede contribuir a un efecto proapoptótico en células tumorales.

Se espera que la inhibición de las cinasas del ciclo celular sea de valor en el tratamiento de patologías asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Los documentos de patente WO 02/20512, WO 03/076435, WO 03/076436, WO 03/076434, WO 03/076433 y WO 04/101549 describen ciertos derivados de 2-anilino-4-imidazolilpirimidina que inhiben el efecto de las cinasas del ciclo celular. La presente invención se basa en el descubrimiento de que un nuevo grupo de compuestos inhibe los efectos de CDK2 y, por ello posee propiedades antiproliferación celular.

10 Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno, halo o ciano; R2 es hidrógeno o halo; R3, R4, R5 yR6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y metilo opcionalmente sustituido con hidroxi;

20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la

invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido, 25 por ejemplo, con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

La invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK.

También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de CDK.

Los valores particulares de los grupos variables son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas en lo que antecede o en lo sucesivo en la presente memoria.

R1 es hidrógeno.

R1 es halo.

R1 es fluoro.

R1 es cloro.

R1 es hidrógeno, fluoro o cloro.

R1 es hidrógeno, fluoro, cloro o ciano.

R2 es hidrógeno.

R2 es halo.

R2 es fluoro.

R2 es cloro.

R2 es hidrógeno o fluoro.

R3 es hidrógeno.

R3 es metilo.

R3 es hidrógeno o metilo.

R3 es metilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

R4 es hidrógeno.

R4 es metilo.

R4 es metilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

R4 es hidrógeno o metilo.

R3 y R4 son hidrógeno o metilo.

R5 es hidrógeno.

R5 es metilo.

R5 es metilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

R6 es hidrógeno.

R6 es metilo.

R6 es metilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

R6 es hidrógeno o metilo.

R3 y R4 son ambos hidrógeno.

R3 y R4 son ambos metilo.

R5 y R6 son ambos hidrógeno.

R5 y R6 son ambos metilo.

Uno de R5 y R6 es metilo y el otro es hidrógeno o metilo.

Uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es metilo.

Por tanto, otro aspecto de la invención es proporcionar un compuesto de Fórmula (I) en la que:

R1 es hidrógeno, fluoro, cloro o ciano; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 y R4 son hidrógeno o metilo; uno de R5 y R6 es metilo y el otro es hidrógeno o metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por tanto, otro aspecto de la invención es proporcionar un compuesto de Fórmula (I) en el que:

R1 es hidrógeno, fluoro o cloro; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 y R4 son ambos hidrógeno o ambos metilo; uno de R5 y R6 es metilo y el otro es hidrógeno o metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Aspectos preferidos de la invención son los que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables usando el siguiente procedimiento, comprendiendo el procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se indique de otro modo, como se define en la fórmula (I)):

Procedimiento a) reacción de una pirimidina de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que L es un grupo desplazable; con una anilina de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**