Un compuesto de fórmula (I):

Compuestos químicos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere al uso de estos derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento y prevención de cánceres.

Antecedentes de la invención

Los receptores tirosina cinasa (RTK) son una subfamilia de proteína cinasas que desempeñan una función crítica en la señalización celular y están implicadas en una diversidad de procesos relacionados con el cáncer que incluyen la proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk).

Las Trk son los receptores de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk está constituida por tres miembros -TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT se encuentran (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (de unión a ligando), una región transmembrana y un dominio intracelular (incluyendo un dominio cinasa). Tras la unión del ligando, la cinasa cataliza la autofosforilación y dispara las vías de transducción de señal cadena abajo.

Las Trk son expresadas ampliamente en tejido neuronal durante su desarrollo cuando las Trk son críticas para el mantenimiento y supervivencia de estas células. Sin embargo, sigue cuestionándose una función postembrionaria del eje Trk/neurotrofina (o vía). Existen informes que muestran que las Trk desempeñan una función importante tanto en el desarrollo como en el funcionamiento del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion en Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

En la pasada década, se ha publicado un considerable número de documentación bibliográfica que asocia la señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk son expresadas a bajo nivel fuera del sistema nervioso de los adultos, la expresión de Trk se ve aumentada en cánceres de próstata en estadios terminales. Tanto el tejido prostático normal como los tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos niveles de Trk A y niveles no detectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de los receptores de Trk, así como sus ligandos afines presentan niveles muy elevados de receptores en cáncer de próstata independiente de andrógenos en estadio terminal. Existen evidencias adicionales de que estas células de cáncer de próstata en estadio terminal serán dependientes del eje Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por tanto, los inhibidores de Trk pueden proporcionar una clase de agentes inductores de la apoptosis específicos para cáncer de próstata independiente de andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48).

Además, la bibliografía más reciente también muestra que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk están asociadas con carcinoma secretor de mama (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorrectal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).

Hay pocos informes de inhibidores selectivos de tirosina cinasa Trk. Cephalon descrito CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de indolocarbazol (documentos WO0114380) como inhibidores de Trk. Se ha demostrado que CEP-701 y/o CEP751, cuando se combinan con ablación androgénica inducida de forma quirúrgica o química, ofrecen una mejor eficacia al compararlos con monoterapia únicamente. GlaxoSmithKline reveló ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de TrkA en los documentos WO0220479 y WO0220513. Recientemente, Japan Tobacco informó acerca de compuestos cíclicos condensados de pirazol como inhibidores de Trk (documento JP2003231687A).

Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, y similares en los documentos WO0250065, WO0262789, WO03027111y WO200437814; y AstraZeneca ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores contra la cinasa receptora IGF-1 (documento WO0348133).

Compendio de la invención

De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto en la presente memoria nuevos compuestos de pirazol o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y son por ello útiles por su actividad anti-proliferación y/o proapoptópica (tal como anti-cáncer). La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como el hombre.

Se espera que las propiedades de los compuestos reivindicados tengan valor en el tratamiento de patologías asociadas con la proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Además, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la invención se espera que sean de valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados entre fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposis, cáncer de ovarios, cáncer de mama que incluye cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo, mesotelioma y leucemia; en particular cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más en particular cáncer de próstata, y más en particular, cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R¹ y R² se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R¹ y R² independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R⁷; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R⁸;

X¹, X² y X³ son independientemente =N- o =CR⁹-;

R³ y R⁹ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R¹ y R² se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R¹ y R² independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R⁷; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R⁸;

X¹, X² y X³ son independientemente =N- o =CR⁹-;

R³ y R⁹ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo-R¹⁰- o heterociclilo-R¹¹-; donde R³ y R⁹ independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R¹²; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R¹³;

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R⁴ y R⁵ independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R¹⁴; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R¹⁵;

A es un enlace directo o alquileno C_1-2; en donde dicho alquileno C_1-2 puede estar sustituido opcionalmente por uno o más R¹⁶;

el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R¹⁷;

R⁶ se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)₂ carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a , alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)_-6sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R⁶ puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R¹⁸; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R¹⁹;

n es 0, 1, 2 ó 3; en la que los valores de R⁶ pueden ser iguales o diferentes;

R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁶ y R¹⁸ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo-R²⁰- o heterociclilo-R²¹-; en donde R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁶ y R¹⁸ independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R²²; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R²³;

R⁸, R¹³, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁹ y R²³ se seleccionan independientemente de alquilo C_1-6, alcanoilo C_1-6, alquil C_1-6-sulfonilo, alcoxi C_1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R⁸, R¹³, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁹ y R²³ independientemente del otro pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R²⁴;

R²² y R²⁴ se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alcanoilo C_1-6, alcanoiloxi C_1-6, N-(alquil C_1-6)amino, N,N-(alquil C_1-6)₂amino, alcanoil C_1-6-amino, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C₁-₆)₂ carbamoilo, alquil C_1-6S(O)_a donde a es 0 a 2, alcoxi C_1-6-carbonilo, N-(alquil C_1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C_1-6)₂ sulfamoilo, alquil C_1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R²² y R²⁴ independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R²⁵; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R²⁶;

R¹⁰, R¹¹, R²⁰ y R²¹ se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R²⁷)-, -C(O)-, -N(R²⁸)C(O)-, -C(O)N(R²⁹)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R³⁰)- o -N(R³¹)SO₂-; en donde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ y R³¹ se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_1-6 y s es 0-2;

R²⁵ se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y

R²⁶ se selecciona de alquilo C_1-6, alcanoilo C_1-6, alquil C_1-6-sulfonilo, alcoxi C_1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C_1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R¹ se selecciona de alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6 o carbociclilo.

3. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R² es hidrógeno.

4. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1-3, en donde R³ y R⁹ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi y alquilo C_1-6.

5. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1-4 en donde R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_1-6; donde R⁴ y R⁵ independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R¹⁴; en donde R¹⁴ es hidroxi.

6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A es un enlace directo.

7. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde el Anillo C es fenilo.

8. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde R⁶ es halo.

9. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde n es 0 o 1.

10. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R¹ se selecciona de metilo, t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo;

R² es hidrógeno;

X¹, X² y X³ son independientemente =N- o =CR⁹-;

R³ y R⁹ se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi y metilo;

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo;

A es un enlace directo;

El anillo C es fenilo;

R⁶ es fluoro; y

n es 1;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula (I):

seleccionado de:

(S)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;

(R)-2-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;

(S)-6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;

(R)-2-(6-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;

(R)-2-(6-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;

(S)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;

(R)-2-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol;

(S)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;

(S)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina; y

(S)-6-cloro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento en el que hay grupos variables, a menos que se especifique otra cosa, tal como se define en la reivindicación 1, comprende:

Procedimiento a) reacción de un compuesto de fórmula (II):

donde Pg es un grupo protector de nitrógeno; con un compuesto de fórmula (III):

en la que L es un grupo desplazable;

Procedimiento b) para los compuestos de fórmula (I) en donde R⁴ es hidroximetilo y R⁵ es hidrógeno; reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido de fórmula (IV):

Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I) en donde X¹ es =CR⁹-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):

con un compuesto de fórmula (VI):

Procedimiento d) para compuestos de fórmula (I) en donde X¹ es =N-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con disolución acuosa de NaNO₂;

Procedimiento e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):

en la que L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VIII):

donde Pg es un grupo protector de nitrógeno;

Procedimiento f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):

con un compuesto de fórmula (X):

en la que L es un grupo desplazable;

y después, si es necesario:

i) transformar un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

ii) retirar cualquier grupo protector,

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso como un medicamento.

14. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de actividad Trk.

15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.

16. El uso según la reivindicación 15 en donde dicho cáncer se selecciona de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposis, cáncer de ovarios, cáncer de mama que incluye cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo, mesotelioma y leucemia.

17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antiproliferativo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la inhibición de la actividad de Trk.

20. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el tratamiento o profilaxis del cáncer.

21. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la producción de un efecto anti-proliferativo.

22. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el tratamiento o profilaxis del cáncer en el que dicho cáncer se selecciona de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama que incluye cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides que incluye cáncer papilar tiroideo, mesotelioma y leucemia.