Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2.
Un compuesto de fórmula general (I) **Fórmula**
en la que
W es flúor
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2009/000142.
Solicitante: Atopix Therapeutics Limited.
Inventor/es: ARMER, RICHARD EDWARD, WHITTAKER, MARK, PETTIPHER,ERIC,ROY, Schröer,Frank, WYNNE,Graham Michael, VILE,JULIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D401/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
PDF original: ES-2442717_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como fármacos, a procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas tales como el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias mediadas por la prostaglandina D2 (PGD2) u otros agonistas que actúan en el receptor CRTH2 sobre células que incluyen eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2.
La PGD2 es un eicosanoide, una clase de mediador químico sintetizado por las células en respuesta al daño tisular local, estímulos normales o estímulos hormonales o por medio de rutas de activación celular. Los eicosanoides se unen a receptores de superficie celular específicos en una amplia variedad de tejidos por todo el organismo y median diversos efectos en estos tejidos. Se sabe que la PGD2 la producen los mastocitos, los macrófagos y los linfocitos Th2 y se ha detectado en concentraciones altas en las vías respiratorias de pacientes asmáticos expuestos a antígeno (Murray et al., (1986) , N. Engl. J. Med. 315: 800-804) . Las instilación de PGD2 en las vías respiratorias puede provocar muchas características de la respuesta asmática, incluida la broncoconstricción (Hardy et al., (1984)
N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518) y la acumulación de eosinófilos (Emer y et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962) .
El potencial de la PGD2 aplicada de forma exógena para inducir respuestas inflamatorias se ha confirmado con el uso de ratones transgénicos que sobreexpresan PGD2 sintasa humana, que presentan una inflamación pulmonar eosinófila exagerada y producción de citocinas Th2 en respuesta frente al antígeno (Fuj itani et al., (2002) J. Immunol. 168: 443-449) .
El primer receptor específico para la PGD2 que se descubrió fue el receptor DP, que está relacionado con la elevación de los niveles intracelulares de AMPc. Sin embargo, se cree que la PGD2 media gran parte de su actividad proinflamatoria a través de la interacción con un receptor acoplado a proteínas G llamado CRTH2 (molécula quimioatrayente homóloga a receptor expresada en linfocitos Th2) que se expresa por linfocitos Th2, eosinófilos y
basófilos (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261 y los documentos EP0851030 y EP-A-1211513 y Bauer et al., EP-A-1170594) . Parece claro que el efecto de la PGD2 sobre la activación de los linfocitos Th2 y los eosinófilos está mediada a través de CRTH2, ya que los agonistas de CRTH2 selectivos 13, 14 dihidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R-metil-PGD2 pueden desencadenar esta respuesta y los efectos de la PGD2 se bloquean por un anticuerpo anti-CRTH2 (Hirai et al., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355) . En contraste, el agonista de DP selectivo BW245C no promueve la migración de linfocitos Th2 o eosinófilos (Hirai et al., 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988) . Con base en estas pruebas, la antagonización de la PGD2 en el receptor CRTH2 es un enfoque atractivo para tratar la componente inflamatoria de las enfermedades alérgicas dependientes de Th2 tales como el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica.
El documento EP-A-1170594 sugiere que el procedimiento al que se refiere se puede usar para identificar compuestos que se usan en el tratamiento del asma alérgica, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, la autoinmunidad, el daño por reperfusión y una serie de afecciones inflamatorias, todas ellas mediadas por la acción de la PGD2 u otros agonistas en el receptor CRTH2.
En los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047 se enseñan compuestos que se unen a CRTH2. Estos compuestos no son nuevos, sino que se divulgaron por primera vez, junto con compuestos similares, en los documentos GB 1356834, GB 1407658 y GB 1460348, donde se decía que tienen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047 enseñan que los compuestos a los que se refieren son moduladores de la actividad del receptor CRTH2 y, por lo tanto, se usan en el tratamiento o la 50 prevención de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y una serie de otras enfermedades, incluidas diversas afecciones de los huesos y las articulaciones, la piel y los ojos, el tubo gastrointestinal, el sistema nervioso central y periférico y otros tejidos, así como el rechazo de aloinjertos. Todos estos compuestos son derivados de indol con un sustituyente de ácido acético en la posición 3 del anillo de indol.
Los documentos PL 65781 y JP43024418 también se refieren a derivados de ácido indol-3-acético que son de estructura similar a la indometacina y que, como la indometacina, se dice que tienen actividad antiinflamatoria y antipirética. Por tanto, aunque puede que esto no se apreciara en el momento en que se publicaron estos documentos, los compuestos que describen son inhibidores de COX, una actividad que es bastante diferente de la 60 de los compuestos de la presente invención. De hecho, los inhibidores de COX están contraindicados en el tratamiento de muchas de las enfermedades y afecciones, por ejemplo, el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal, para las que son útiles los compuestos de la presente invención, si bien a veces se pueden usar para tratar afecciones artríticas.
Existe técnica anterior adicional que se refiere a compuestos de ácido indol-1-acético, aunque no se describen como antagonistas de CRTH2. Por ejemplo, los documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151489 y WO-A0164205 se refieren todos ellos a compuestos que son derivados de ácido indol-1-acético, pero se dice que estos compuestos son inhibidores de la aldosa reductasa en el tratamiento de la diabetes mellitus (en los documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180 y WO-A-0164205) o agentes hipoglucémicos (en el documento WO-A-0151849) . En ninguno de estos documentos se sugiere que los compuestos serían útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la PGD2 u otros agonistas del receptor CRTH2.
El documento US 4.363.912 se refiere a derivados de ácido indol-1-alquilcarboxílico (incluidos análogos de ácido indol-1-acético) que se dice que son inhibidores de la tromboxano sintetasa y que son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la trombosis, la cardiopatía isquémica y la apoplejía. Los compuestos tienen un sustituyente 3-piridilo o 4-piridilo no sustituido en una posición equivalente al grupo piridilo de fórmula general (I) . La evaluación del análogo más próximo (ácido 5-fluoro-2-metil-3- (piridin-3-ilmetil) -indol-1-il) -acético) que está dentro de las reivindicaciones del documento US 4.363.912 a los compuestos de la presente invención indica que es significativamente menos activo como antagonista de CRTH2 que los compuestos de la presente invención. En contraste con los compuestos de la presente invención (que son todos derivados de ácido indol-1-acético) , los compuestos preferentes en el documento US 4.363.912 son derivados de ácido 3- (indol-1-il) -propiónico.
El documento WO-A-9603376 se refiere a compuestos que se sabe que son inhibidores de la sPLA2 que son útiles en el tratamiento del asma bronquial y la rinitis alérgica. Todos estos compuestos tienen sustituyentes amida o hidrazida en el lugar del derivado de ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención.
El documento JP 2001247570 se refiere a un procedimiento de producción de un ácido 3-benzotiazolilmetil indol acético, que se dice que es un inhibidor de la aldosa reductasa.
El documento US 4.859.692 se refiere a compuestos que se dice que son antagonistas de leucotrienos útiles en el tratamiento de afecciones tales como el asma, la rinitis alérgica estacional y la rinitis alérgica, así como determinadas afecciones inflamatorias tales como la bronquitis y el eccema atópico y ectópico. Algunos de los compuestos de este documento son ácidos indol-1-acéticos, pero los mismos autores, en J. Med. Chem., 33, 1781
1790 (1990) , enseñan que los compuestos con un grupo de ácido acético en el nitrógeno del indol no tienen una actividad de peptidoleucotrieno significativa.
El documento US 4.273.782 se refiere a derivados de ácido indol-1-acético que se dice que son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la trombosis, la cardiopatía isquémica, la apoplejía, el ataque isquémico transitorio, la migraña y las complicaciones vasculares de la diabetes. En el documento no se hace mención de afecciones mediadas por la acción de la PGD2 u otros agonistas... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula general (I)
en la que W es flúor
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, en el que el sustituyente flúor o cloro está en la posición 4 del grupo fenilo R1.
ácido (3-{[2- (bencenosulfonil) piridin-3-il]metil}-5-fluoro-2-metilindol-1-il) -acético;
ácido [5-fluoro-3- ({2-[ (4-fluorobenceno) sulfonil]piridin-3-il}metil) -2-metilindol-1-il]-acético;
ácido [3- ({2-
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