Compuestos de purina usados como agonistas de CB2.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

R1 es Cl o CH3;



R2 es C≡N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2C≡N;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C(O)CH3;

R4 es H, C(O)CH3, CO2CH3 o SO2CH3; y

R5 es H o se combina con R4 para formar pirrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/030412.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HOLLINSHEAD,Sean,Patrick.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61P25/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D473/34 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.

PDF original: ES-2481867_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos de purina usados como agonistas de CB2

Los receptores de canabinoides CBi y CB2 pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Los receptores CB1 se expresan tanto centralmente como periféricamente mientras que los receptores CB2 se expresan en su mayoría periféricamente, principalmente en tejidos y células inmunes.

El potencial farmacológico y terapéutico del receptor CB2 se ha revisado recientemente (Br. J. Pharmacol. (28) 153, 319-334) identificando al CB2 como una diana terapéutica para el tratamiento del dolor, en particular, del dolor neuropático e inflamatorio.

Los agonistas de CB2, en particular los agonistas selectivos de CB2, proporcionan una diana para el tratamiento del dolor con efectos secundarios mediados centralmente limitados.

El documento WO 24/37823 se refiere a compuestos de purina y al uso de los mismos como ligandos de receptores de canabinoides, en particular como antagonistas del receptor CB-i. El documento WO 21/836, publicado el 15 de julio de 21, se refiere a compuestos de purina para el tratamiento del dolor. El documento WO 21/19762 se refiere a compuestos de purina como bloqueadores de los receptores de canabinoides. El documento J. Med. Chem. 29, 52, 234-237 se refiere al CP-945.598 como antagonista del receptor CB1.

Como consecuencia de los efectos secundarios asociados a los actuales agentes farmacológicos orales, continua existiendo la necesidad de desarrollar terapias alternativas para el tratamiento del dolor.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

en la que;

R1 es Cl o CH3;

R2 es C=N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C()CH3;

R4 es H, C()CH3, CO2CH3 o SO2CH3; y

R5es H o se combina con R4 para formar plrrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor CB2 en vitro. Algunos de los compuestos de la presente invención exhiben mayor potencia que los agonistas de CB2 existentes. Algunos de los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de CB2. Algunos de los compuestos de la presente Invención exhiben mayor selectividad por el CB2 que los agonistas de CB2 existentes.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más ingredientes terapéuticos.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invención proporciona también un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña.

Se prefiere usar los compuestos de la presente invención en el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña.

También se han Identificado agonistas del receptor CB2 que poseen potencial terapéutico en el tratamiento de la esclerosis múltiple (Br. J. Pharmacol. (28) 153, 216-225 y J. Biol. Chem. (28) 283, 1332-13329).

Las especies preferidas de la presente invención son los compuestos de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2, R3, R4 y R5 tienen el significado que se describe en el presente documento.

Se prefieren ciertas clases de los compuestos de Fórmula I o II. Las selecciones que se enumeran a continuación describen dichas clases preferidas:

1) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N;

2) R2 es -CH2SO2CH3;

3) R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

4) R3 es metilo o etilo;

5) R4 es C()CH3 o C2CH3;

6) R5 es H;

7) R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3;

8) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N; R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3;

9) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N; R5 es H; R4 es C()CH3 o C2; y R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

1) R2 es -CH2SO2CH3; R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

11) R2 es -CH2SO2CH3; R3 es metilo o etilo.

Dentro del alcance de la presente solicitud se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invención.

Tal y como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se entiende que cuando un grupo es calificado como "definido en el presente documento" o "en el presente documento definido" dicho grupo engloba la primera y más amplia definición, así como todas y cada una de las definiciones particulares de ese grupo.

Tal y como se usa más arriba y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán el siguiente significado:

Tal y como se usa en el presente documento el término alquilo C1-C2 se refiere a metilo o etilo.

Tal y como se usa en el presente documento el término fluoroalquilo C1-C2 se refiere a un grupo alquilo C1-C2 tal y como se define en el presente documento, en el que uno o más hidrógenos están sustituidos por flúor e incluye, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Un grupo fluoroalquilo Ci-C2 preferido es el 2- fluoroetilo.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la presente invención que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Dichas sales y la metodología convencional para prepararlas son bien conocidas en el estado de la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 22); y J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales clorhidrato.

Las realizaciones de la invención incluyen los ejemplos proporcionados en el presente documento y, si bien los ejemplos proporcionados puedan ser de una forma quiral o conformacional, o una sal de los mismos, realizaciones adicionales de la invención incluyen también todas las otras formas estereoisómeras y o conformacionales de los ejemplos descritos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal y como se usa en el presente documento el término "agonistas selectivos de CB2" o "selectividad por el CB2" se refiere a compuestos que tienen mayor potencia por el CB2 que por el CB-i. Preferiblemente los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 s 5 veces. Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 s 1 veces. Aún más preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 > 5 veces.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas a través de una variedad de rutas de administración. Preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procedimientos para preparar las mismas son bien conocidos en el estado de la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishlng Co., 1995).

Los siguientes Esquemas, Preparaciones y Ejemplos se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos Esquemas, Preparaciones, y Ejemplos son bien conocidas en el estado de la técnica y las modificaciones apropiadas de las condiciones de reacción, incluyendo la sustitución de disolventes y co-reactivos, se encuentran dentro de las capacidades del experto en la materia.

Asimismo, el experto en la materia apreciará que, en determinadas circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es crítico. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se ha de sintetizar, del compuesto de partida, y de la labilidad relativa de los restos sustituidos, tal como apreciará el experto químico. El experto en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es Cl o CH3¡

R2 es C=N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2CeN;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C()CH3¡

R4 es H, C()CH3l CO2CH3 o S2CH3; y

R5 es H o se combina con R4 para formar pirrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es Cl.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -CH2S2CH3l -CH2NR4R5, o -CH2C=N

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -CH2SO2CH3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo, 2-fluoroetilo o C()CH3.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 8-(2-clorofenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metil-9-(2- metilsulfoniletil)purina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor.

12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el tratamiento del dolor osteoartrítico o de la migraña.


 

Patentes similares o relacionadas:

Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]

Bloqueador de canales de sodio, del 29 de Julio de 2020, de DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la Fórmula Química 1 más abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la Fórmula […]

Preparación sólida que contiene colorante, del 29 de Julio de 2020, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Preparación farmacéutica sólida que comprende monobencenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético […]

Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor beta2 adrenérgico, del 29 de Julio de 2020, de CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.: Un compuesto de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que Q es un grupo de fórmula Q1 **(Ver fórmula)** Z es H u OH; […]

Imagen de 'Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades…'Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, del 29 de Julio de 2020, de MJN U.S. Holdings, LLC: Una composición nutricional, que comprende un lípido o una fase grasa, una fuente de proteína y un hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento […]

Imagen de 'Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas…'Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas 17 y 23, del 29 de Julio de 2020, de Sarepta Therapeutics, Inc: Un método ex vivo de modulación de la actividad de señalización de IL-17 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un oligómero antisentido de morfolino […]

Composición farmacéutica en forma de solución oral de la sal de ibuprofeno con lisina, del 27 de Julio de 2020, de MMC INTERNATIONAL HEALTH HOLDING, S.L: La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución oral de la sal de ibuprofeno con lisina, que comprende un sistema viscosizante […]

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .