Un compuesto de prostaglandina mostrado por la siguiente fórmula general (II) :

en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado), alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una sal, éter, éster o amida de los mismos; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH--C≡C

CH2-o -CH2-C≡C-; Z es X1 y X2 son hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático C1-14 bivalente lineal o ramificado saturado o insaturado, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-6), cicloalquiloxi (C3-6), arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo oxi heterocíclico para su uso en el tratamiento de la obesidad.

Compuestos de prostaglandina para el tratamiento de obesidad

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos como de definen en la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar obesidad.

10 Antecedentes de la técnica

La obesidad, dependiendo de su causa, se clasifica en dos grupos, es decir obesidad primaria (obesidad simple) y obesidad secundaria (obesidad sintomática) . La causa de la obesidad primaria incluye consumo de energía excesivo, gasto de energía insuficiente y termogénesis reducida. En la actualidad, la obesidad primaria supone una gran mayoría de los casos diagnosticados de obesidad. El desarrollo y persistencia de la obesidad primaria puede causar diversos problemas de salud.

La obesidad secundaria está causada por ciertos trastornos subyacentes y también se diagnostica como obesidad. Los ejemplos de obesidad secundaria incluyen obesidad endocrina, obesidad hipotalámica, obesidad hereditaria y 20 obesidad inducida por fármacos.

La obesidad es un factor de riesgo para la salud. Puede inducir presión sobre el sistema circulatorio, trastornos metabólicos tales como diabetes, trastornos del sistema hepático o biliar, depresión respiratoria así como peso excesivo en los huesos y las articulaciones.

Los enfoques terapéuticos usados para tratar la obesidad incluyen terapia alimentaria, ergoterapia, terapia conductual, psicoterapia y terapia farmacológica. La terapia alimentaria reduce el peso corporal reduciendo el consumo de calorías total con dieta controlada. El método, sin embargo, con frecuencia da como resultado una tasa metabólica en reposo reducida, lo que hace más difícil mantener el peso una vez que el paciente lo ha obtenido. La ergoterapia no solamente aumenta el gasto de energía, sino que también aumenta la tasa metabólica en reposo y normaliza la resistencia a insulina, y puede reducir de forma eficaz la grasa corporal. El gran problema de la ergoterapia es la dificultad para llevar a cabo la terapia de forma continua durante un periodo largo de tiempo. La terapia de comportamiento y la psicoterapia se llevan a cabo para apoyar la terapia alimentaria y/o ergoterapia, pero difícilmente aportan efectos suficientes.

Los ejemplos de los fármacos para obesidad usados para la terapia farmacológica incluyen supresores del apetito tales como mazindol, fenfluramina, fluoxetina y colecistoquinina, agentes para reducir la absorción digestiva tales como acarbosa, voglibosa y lipostatina, agentes para inhibir la acumulación de grasas tales como nafenopina, ácido hidroxi oxálico y acetophen de imidazol, y aceleradores metabólicos tales como estimulante del receptor β3. Sin embargo, dichos fármacos para la obesidad convencionales pueden provocar efectos secundarios negativos tales como dependencia de fármacos y los pacientes que han recibido tales fármacos pueden hacerse resistentes a los fármacos en un periodo corto. En consecuencia, los fármacos para la obesidad usados convencionalmente no son adecuados para tratamiento continuo a largo plazo.

45 Se ha deseado en la técnica desarrollar un fármaco antiobesidad eficaz sin o son efectos secundarios reducidos, que pueden usarse de forma continua durante un periodo largo sin imponer una carga sobre los pacientes.

Las prostaglandinas (en lo sucesivo en este documento, denominadas PG) son miembros de la clase de los ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de seres humanos u otros mamíferos y muestran 50 un amplio intervalo de actividad fisiológica. Las PG halladas en la naturaleza (PG primarias) generalmente tienen un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A) :

(Cadena α)

(Cadena Ω)

Por otro lado, algunos de los análogos sintéticos de PG primarias tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ de acuerdo con la estructura del resto de anillo cinco miembros, y se clasifican adicionalmente en los siguientes tres tipos por el número de posición del enlace insaturado en el resto de cadena de carbono:

Subíndice 1: 13, 14-insaturado-15-OH Subíndice 2: 5, 6-y 13, 14-diinsaturado-15-OH Subíndice 3: 5, 6-, 13, 14-, y 17, 18-triinsaturado-15-OH.

Además, las PGF se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo α (el grupo hidroxilo es de una configuración α) y tipo β (el grupo hidroxilo es de una configuración β) .

Se sabe que PGE1, PGE2 y PGE3 tienen actividades de vasodilatación, hipotensión, reducción de la secreción gástrica, potenciación del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, diurética, de broncodilatación y anti 15 ulcerosas. También se ha conocido que PGF1α, PGF2α y PGF3α tienen actividades de hipertensión, vasoconstricción, potenciación del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo lúteo y broncoconstricción.

Sin embargo, no se sabe cómo actúan los compuestos de prostaglandina en la obesidad.

La Patente de Estados Unidos Nº 3.888.919 describe compuestos de prostaglandina de tipo E1 y tipo F1 que tienen sustituyentes de alquilo en sus posiciones 11 y 15 que se ha dicho que son útiles para los mismos fines farmacológicos que las prostaglandinas no sustituidas.

Polis et al. (Physiol. Chem. & Physics, 12 (1980) , 564) describen la reducción dependiente de dosis de obesidad 25 hereditaria en el ratón no diabético por prostaglandina polimérica PGBx.

La Solicitud de Patente Europea EP 0 410 646 A2 describe el uso de un compuesto de 15-cetoprostaglandina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia.

La Solicitud de Patente Internacional WO 99/53927 A1 describe un método para tratar y prevenir resistencia a insulina y trastornos relacionados, implicando dicho método el uso de ciertos compuestos de prostaglandina.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona las siguientes realizaciones:

1. Un compuesto de prostaglandina mostrado por la siguiente fórmula general (II) :

en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo (C1-6 lineal o 40 ramificado) , alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces;

A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una sal, éter, éster o amida de los mismos;

45 B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH--C≡CCH2-o -CH2-C≡C-;

Z es X1 y X2 son hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno;

R1 es un residuo hidrocarburo alifático C1-14 bivalente lineal o ramificado saturado o insaturado, que está sin 5 sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre;

R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-6) , cicloalquiloxi (C3-6) , arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo oxi heterocíclico para su uso en el tratamiento de la obesidad.

2. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que 15 dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

3. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

4. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina.

5. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E.

6. El compuesto como se ha descrito... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de prostaglandina mostrado por la siguiente fórmula general (II) :

en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado) , alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una sal, éter, éster o amida de los mismos; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH--C≡C

CH2-o -CH2-C≡C-; Z es X1 y X2 son hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático C1-14 bivalente lineal o ramificado saturado o insaturado, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-6) , cicloalquiloxi (C3-6) , arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo oxi heterocíclico para su uso en el tratamiento de la obesidad.

2. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

3. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

4. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 30

5. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E.

6. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que 35 dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E.

7. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E1 o una sal, éster o amida del mismo o 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-18-metil-prostaglandina E1 o una sal, éster o amida del mismo.

8. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que el compuesto se administra por vía sistémica 1-4 veces por día o administración continua de 0, 01-100 μg/kg por día.

45 9. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que la administración es en la cantidad de 0, 1-10 μg/kg por día.

10. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E1 o 13, 14-dihidro-15ceto-16, 16-difluoro-18-metil-prostaglandina E1.

5 11. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que dicho compuesto de prostaglandina es 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E1 o una sal, éster o amida del mismo.

12. El compuesto como se ha descrito en la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que 10 dicho compuesto de prostaglandina es 13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E1.

FIGURA 1