COMPUESTOS DE PRIMIDINDIAMINA-3-AMINOCARBONILO O BICICLOHEPTENO ENRIQUECIDOS ESTEREOISOMÉRICAMENTE Y SUS USOS.

Compuesto según la fórmula estructural (I): o una sal, hidrato,

solvato o N-óxido de esta, que está enriquecido en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia): en la que: R 1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-OH, - OR a , -O(CH2)n-R a , -O(CH2)n-R b , -C(O)OR a , halo, -CF3, y -OCF3; cada R 2 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, -OR a , -O(CH2)n-R a , -O(CH2)n-R b , -NHC(O)OR a , halo, -CF3, -OCF3, y R 3 ; se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-OH, ­ OR a , -O(CH2)n-R a , -O(CH2)n-R b , halo, -CF3, -OCF3, R 4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo, -OR a , ­ NR c R c , -C(O)R 3 , -C(O)OR 4 y -C(O)NR c R c ; R 5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, CO2Ra o -CF3; cada n es independientemente un número entero de 1 a 3; cada R 1 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; cada R b se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR a , -CF3, - OCF3,-NR c R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR c R c y -C(O)NR a R d ; cada R c se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o, alternativamente, dos sustituyentes R c pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 elementos que comprende opcionalmente de 1 a 2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O, NR a , NR a -C(O)R a , NR a -C(O)OR a y NR a -C(O)NR a ; y cada R d es independientemente monohidroxialquilo C1-6 o dihidroxialquilo C1-6

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/041359.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, HUI, SINGH, RAJINDER, ARGADE,ANKUSH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 15 de Noviembre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D239/48 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2359416_T3.pdf

 

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COMPUESTOS DE PRIMIDINDIAMINA-3-AMINOCARBONILO O BICICLOHEPTENO ENRIQUECIDOS ESTEREOISOMÉRICAMENTE Y SUS USOS.

Fragmento de la descripción:

2. CAMPO

La presente descripción se refiere a composiciones enriquecidas estereoisoméricamente de compuestos de fenil-2,4-pirimidindiamina 4N-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2sustituidos que presentan actividad antiproliferante, a los profármacos de los compuestos, a los productos intermedios y a los métodos de síntesis para la preparación de los compuestos y/o profármacos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y/o a los profármacos y a la utilización de los compuestos y/o profármacos en una variedad de contextos, que incluyen, por ejemplo, el tratamiento de tumores y cánceres.

3. ANTECEDENTES

El cáncer es un grupo de enfermedades variadas caracterizadas por el crecimiento incontrolado y extendido de células anormales. Generalmente, todos los tipos de cánceres conllevan alguna anomalía en el control del crecimiento y división celulares. La serie de procesos que regulan la división celular y/o la comunicación celular llega a alterarse en las células cancerosas de modo que los efectos de estos mecanismos reguladores no pueden controlar ni limitar el crecimiento celular o son desviados. Mediante sucesivas rondas de mutación y selección natural, un grupo de células anormales, que se originan generalmente a partir de una sola célula mutante, acumulan otras mutaciones que proporcionan la ventaja del crecimiento selectivo sobre otras células, y de este modo evolucionan en un tipo de célula que predomina en la masa celular. Este proceso de mutación y selección natural está potenciado por la inestabilidad genética presentada por muchos tipos de células cancerosas, inestabilidad que se adquiere en las mutaciones somáticas o por herencia a partir de la línea germinal. El aumento de mutabilidad de las células cancerosas aumenta la probabilidad de su evolución hacia la formación de células malignas. A medida que las células cancerosas evolucionan más, algunas se vuelven localmente invasoras y entonces se metastatizan para colonizar otros tejidos aparte del tejido de la célula cancerosa de origen. Esta propiedad junto con la heterogeneidad de la población de las células tumorales convierte al cáncer en una enfermedad particularmente difícil de tratar y erradicar.

Los tratamientos tradicionales del cáncer se benefician de la mayor capacidad proliferante de las células cancerosas y de su aumento de sensibilidad a las alteraciones del ADN. La radiación ionizante, incluyendo los rayos γ y los rayos X, y los agentes citotóxicos, tales como bleomicina, cis-platino, vinblastina, ciclofosfamida, 5'-fluorouracilo y metotrexato, se basan en la alteración generalizada del ADN y en la desestabilización de la estructura cromosómica que conduce finalmente a la destrucción de las células cancerosas. Estos tratamientos son particularmente eficaces para aquellos tipos de cánceres que presentan defectos en el punto de control del ciclo celular, lo que limita la capacidad de estas células para reparar el ADN alterado antes de experimentar la división celular. La naturaleza no selectiva de estos tratamientos, sin embargo, produce con frecuencia efectos secundarios graves y debilitadores. La utilización generalizada de estos fármacos puede producir daños a los órganos y tejidos normalmente sanos y afectar la salud a largo plazo del paciente.

Aunque se han desarrollado tratamientos quimioterapéuticos más selectivos basados en el conocimiento de cómo el cáncer desarrolla, por ejemplo, el compuesto antiestrógeno tamoxifeno, la eficacia de todos los tratamientos quimioterapéuticos está sometida al desarrollo de resistencia a los fármacos. El aumento de expresión de los transportadores unidos a la membrana celular, tales como MdrI, produce un fenotipo con multiresistencia a fármacos caracterizado por el aumento de la salida de fármacos de la célula. Estos tipos de adaptación de la célula cancerosa limitan seriamente la eficacia de determinadas clases de agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, la identificación de otros agentes quimioterapéuticos, particularmente los estereoisómeros activos y/o las mezclas estereoisoméricas es crítica para crear terapias eficaces destinadas a atacar la naturaleza heterogénea de la enfermedad proliferante y para superar cualquier resistencia que pueda desarrollarse durante el transcurso de la terapia con otros compuestos. Además, la utilización de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, incluyendo diferentes estereoisómeros y/o las mezclas estereoisoméricas de un determinado agente quimioterapéutico, que pueden presentar propiedades y dianas celulares diferentes, aumenta la eficacia de la quimioterapia y limita la generación de resistencia al fármaco.

4. SUMARIO En un aspecto, se proporcionan compuestos de fenil-2,4-pirimidindiamina 4N-(3aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-2N-sustituidos enriquecidos en diastereoisómeros especificados los cuales presentan actividad antiproliferante contra varios tipos diferentes de

células tumorales. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos según la 10 fórmula estructural (I):

**(Ver fórmula)**

que comprenden, sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de esta, que están enriquecidos en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia), denominado diastereómero (1R,2R,3S,4S):

**(Ver fórmula)**

en la que:

cada R1 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,

alquilo inferior, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, halo, -CF3, y -OCF3; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, 20 alquilo inferior, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -NHC(O)ORa, halo, -CF3, -OCF3

**(Ver fórmula)**

cada R3 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, halo, -CF3, -OCF3,

**(Ver fórmula)**

25 cada R4 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc; R5 es hidrógeno, halo, fluoro, -CN, -NO2, -C(O)ORa o -CF3; cada n es independientemente un número entero de 1 a 3; cada Ra se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, 30 alquilo inferior y cicloalquilo inferior; cada Rb se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -ORa, -CF3, -OCF3,-NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc y -C(O)NRaRd;

40

45

cada Rc se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o, alternativamente, dos sustituyentes Rc pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 9 elementos que comprende opcionalmente 1 a 2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa; y

cada Rd es independientemente monohidroxialquilo inferior o dihidroxialquilo inferior.

En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula estructural (I) es una mezcla racémica de isómeros cis (2-exo-3-exo) según la fórmula estructural (IIa):

**(Ver fórmula)**

que comprenden sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de esta, en la que R1, R2 R3 y R5 son tal como se definieron para la fórmula estructural (I), supra.

En algunas formas de realización, el compuesto es un diasteroisómero enriquecido en estereoisómeros según la fórmula estructural (Ia), supra, que comprende sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de esta, que está sustancialmente exento de su enantiómero y de cualquier otro de sus diastereómeros.

Se describen profármacos de los compuestos enriquecidos en estereoisómeros. Dichos profármacos pueden ser activos en su forma de profármaco o pueden ser inactivos hasta que se convierten, en condiciones de utilización fisiológicas o en otras, en una forma de fármaco activo. En los profármacos, uno o más grupos funcionales de los compuestos enriquecidos en estereoisómeros están incluidos en prorrestos que se escinden de la molécula en las condiciones de utilización, típicamente por hidrólisis, escisión enzimática o algún otro mecanismo de escisión, para proporcionar los grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos amino primario o secundario pueden estar incluidos en un prorresto amida que se escinde en condiciones de utilización para generar el grupo amino primario o secundario. Por este motivo, los profármacos incluyen tipos especiales de grupos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto según la fórmula estructural (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato o N-óxido de esta, que está enriquecido en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia):

**(Ver fórmula)**

5 en la que: R1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, halo, -CF3, y -OCF3; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,

**(Ver fórmula)**

10 alquilo C

**(Ver fórmula)**

1-6, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -NHC(O)ORa, halo, -CF3, -OCF3, y

; R3

ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, halo, -CF3, -OCF3, R4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo, -ORa,

15 NRcRc, -C(O)R3, -C(O)OR4 y -C(O)NRcRc; R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, CO2Ra o -CF3; cada n es independientemente un número entero de 1 a 3; cada R1 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,

alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; 20 cada Rb se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -ORa, -CF3, -OCF3,-NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc y -C(O)NRaRd; cada Rc se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o, alternativamente, dos sustituyentes Rc pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 elementos que 25 comprende opcionalmente de 1 a 2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa; y cada Rd es independientemente monohidroxialquilo C1-6 o dihidroxialquilo C1-6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que contiene aproximadamente el 60% o más

del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia),

**(Ver fórmula)**

40

45

o que contiene aproximadamente el 90% o más del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia),

o que contiene aproximadamente el 99% o más del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia).

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R5 es flúor.

**(Ver fórmula)**

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno; R2 es

**(Ver fórmula)**

o

; y R3 es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro; y R4 es metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 o -C(O)OCH2CH3.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro; y R4 es metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 o -C(O)OCH2CH3.

6. Compuesto según la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

en el que R1 es hidrógeno; R2 es R4 es metilo; y R3 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro y -CF3, y R5 es flúor.

7. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es N4-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina.

8. Compuesto según la reivindicación 7, que contiene el 95% o más del diastereoisómero (1R, 2R, 3S, 4S).

9. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es (1R,2R,3S,4S)-N4-(3aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4pirimidindiamina pura.

10. Compuesto según la reivindicación 8, que está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que la sal es de un ácido orgánico que se selecciona de entre ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.

12. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un vehículo, excipiente y/o diluyente, donde opcionalmente el vehículo, excipiente y/o diluyente es aceptable para utilizaciones farmacéuticas.

13. Un método in vitro para inhibir la proliferación de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 111, eficaz para inhibir su proliferación, donde opcionalmente la célula es una célula tumoral, donde opcionalmente la célula tumoral es una célula de tumor pulmonar, de colon, de mama, gástrico, de ovario, cervical, melanoma, renal, de próstata, leucemia, linfoma, neuroblastoma, pancreático, de vejiga o hepático.

14. Método de inhibición in vitro de una actividad de una Aurora cinasa que comprende poner en contacto la Aurora cinasa con una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, eficaz para inhibir su actividad, siendo realizado opcionalmente in vitro donde la Aurora cinasa está aislada o parcialmente aislada, o siendo realizado dicho método in

5 vitro con una célula que expresa una Aurora cinasa.

15. Método de inhibición de un proceso mediado por Aurora cinasa, que comprende poner en contacto in vitro una célula que expresa una Aurora cinasa con una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, eficaz para inhibir el proceso mediado por Aurora cinasa, opcionalmente en el que el proceso inhibido mediado por Aurora cinasa es la mitosis, o en el que la célula es una célula tumoral, en el que la célula se pone en contacto con una concentración del compuesto que es igual o superior a su CI50 medida en un ensayo in vitro.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en un método para tratar el cáncer en un ser humano que lo necesite, donde el método comprende administrar al ser humano una cantidad de dicho compuesto eficaz para tratar el cáncer.

15 17. Compuesto según la reivindicación 16, en la que el cáncer es un tumor metastásico.

18. Compuesto según la reivindicación 16, en la que el cáncer se selecciona de entre cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer cervical, melanoma, cáncer renal, cáncer de próstata, linfoma, neuroblastoma, cáncer pancreático, cáncer de vejiga y cáncer de hígado.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para su uso en un método en el que el compuesto se administra en forma de composición farmacéutica, adaptada para la administración por vía oral o intravenosa a un humano, en el que el compuesto se administra en una cantidad eficaz para conseguir una concentración en el suero que es igual o superior a la CI50 del compuesto, medida en un ensayo in vitro.


 

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