Compuestos de piridazino-piridinona para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa.

Compuesto de fórmula I: **Fórmula**

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

A es CR5 o N;

R1 es alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -S-alquilo C1-8, -NH-alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)2, alquenilo C2-8, alquiniloC2-8 o cicloalquilo C3-8, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9,o R1 es un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo dichosistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando dicho sistema deanillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,tioalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, estando cada uno de alquiloC1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;R4 es CN, C(O)R9, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, estando cadauno de alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10 y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidocon 1-5 sustituyentes de R9;

cada R5, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, OH, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SalquiloC1-6, -NH-alquilo C1-6, comprendiendo el alquilo C1-6 de cada uno opcionalmente 1-3 heteroátomosseleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

R6 es C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)NR7R8, S(O)2NR7R7,S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7 o NR7S(O)2R8;

cada R7, independientemente, es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-8,comprendiendo cada uno de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-8 opcionalmente 1-4heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesde NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9,C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9),OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9,NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9, R8 o R9;

R8 es un sistema de anillo parcial o completamente saturado o completamente insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anilloformado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si esbicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estandocada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR9R9,OC(O)NR9R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R9 o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamentesaturado o insaturado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados deO, N o S y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9;

Compuestos de piridazino-piridinona para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa

La invención se refiere generalmente al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos farmacéuticamente activos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso para tratar diversos trastornos, incluyendo enfermedades mediadas por TNF-a, IL-11, IL-6 y/o IL-8 y otras afecciones, tales como inflamación y dolor. La invención se refiere también a productos intermedios y procedimientos útiles en la preparación de tales compuestos.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de enzimas, que catalizan la fosforilación de sustratos de proteína diana. La fosforilación es una reacción de transferencia de un grupo fosfato desde ATP hasta el sustrato de proteína. Los puntos comunes de unión para el grupo fosfato al sustrato de proteína incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Las proteínas tirosina cinasas (PTK) son enzimas, que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Los ejemplos de cinasas en la familia de proteínas cinasas incluyen, sin limitación, ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteínas cinasas se han revelado como dianas terapéuticas importantes.

Las proteínas cinasas desempeñan un papel central en la regulación y mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y funciones celulares. Por ejemplo, la actividad cinasa actúa como interruptores moleculares regulando la producción de citocina inflamatoria mediante diversas rutas. Se ha observado una producción de citocina descontrolada o excesiva en muchos estados patológicos, y particularmente en aquellos relacionados con inflamación.

Se ha notificado que la proteína cinasa p38 está implicada en la regulación de citocinas inflamatorias. La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral a (también denominado en el presente documento TNF-a o TNF) son citocinas proinflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos (LPS) ) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) .

Se han implicado niveles elevados de TNF-a con respecto a los niveles basales en la mediación o agravamiento de varios estados patológicos incluyendo artritis reumatoide (AR) ; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) ; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión por reperfusión e isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; septicemia; choque séptico; síndrome por choque tóxico; fiebre y mialgias debido a infección. También empeoran por TNF-a, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2) , y el herpes zóster.

Se ha notificado que el TNF-a desempeña un papel en el traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de traumatismo craneoencefálico (rata) , los niveles de TNF-a aumentaron en el hemisferio contuso (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14:615 (1994) ) . En un modelo de rata de isquemia en el que se obstruyó la arteria cerebral media, los niveles de ARNm de TNF-a del TNF-a aumentaron (Feurstein et al., Neurosci. Lett., 164: 125 (1993) ) . Se ha notificado que la administración de TNF-a en la corteza de rata da como resultado acumulación de neutrófilos significativa en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-11, IL-6) y también de quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos a la zona infartada (Feurstein, Stroke 25: 1481 (1994) ) .

El TNF-a parece desempeñar un papel en promover determinados ciclos de vida virales y estados patológicos asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de células T infectado de manera crónica (Clouse et al., J. Immunol. 142:431 (1989) ) . Lahdevirta et al., (Am.

J. Med. 85:289 (1988) ) trataron el papel del TNF-a en los estados asociados con VIH de caquexia y degradación muscular.

El TNF-a está en la parte anterior en la cascada de citocinas de inflamación. Como resultado, niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8. Se han implicado niveles elevados de IL-1 con respecto a niveles basales en la mediación o agravamiento de una serie de estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión e isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis

múltiple; septicemia; choque séptico y síndrome por choque tóxico. También resultan afectados por IL-1 los virus sensibles a la inhibición de TNF-a, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3.

Se ha notificado que el antagonismo de TNF-a es beneficioso para el tratamiento de uveítis (Reiff et al., A&R 44: 141-145 (2001) ) ; septicemia (Abraham, Lancet, 351:929 (1998) ) ; lupus eritematoso sistémico (SLE) (Aringer, A&R, 50:3161 (2004) ) ; enfermedad de injerto contra huésped (Couriel, Curr. Opinion Oncology, 12:582 (2000) ) ; polimiositis y dermatomiositis (Labiache, Rheumatology, 43:531 (2004) ) ; diabetes tipo II (Ruan, Cytokine GF Review, 14:447 (2003) ) ; enfermedad de Sjogren (Marriette, A&R, 50: 1270 (2004) ) , sarcoidosis (Roberts, Chest, 124:2028 (2003) ) ; granulomatosis de Wegener (WGET, New England J. Med., 352:351 (2005) ) y disfunción cardiaca tras IM (Sugano et al., MoI. Cell Bioch., 266:127 (2004) ) . Además, se ha notificado que el TNF-a desempeña un papel en SAPHO, fiebre periódica, policrondritis recidivante, reticulohistiocitosis multicéntrica, síndrome de activación macrofágica, síndrome de hiper-IgD, fiebre hiberniana familiar, pioderma gangrenoso, trastornos cocleovestibulares, penfigoide cicatricial, enfermedades de disco intervertebral herniado, amiloidosis, síndrome de CINCA, síndrome mielodisplásico, hepatitis alcohólica y endometriosis. Finalmente, las indicaciones que ya han sido aprobadas para el tratamiento con un agente terapéutico que modula los niveles de TNF-a en el plasma, y/u otras citocinas proinflamatorias, incluyen sin limitación, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y AR juvenil.

El TNF-a y la IL-1 parecen desempeñar un papel en la destrucción de células 1 pancreáticas y la diabetes. Las células 1 pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de la glucemia. El deterioro de células 1 pancreáticas acompaña a menudo a la diabetes tipo I. Pueden producirse anomalías funcionales de células 1 pancreáticas en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina. Además, la diabetes tipo II también va acompañada a menudo por niveles elevados de glucagón de plasma y tasas elevadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis del hígado por insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, el riñón y el tejido adiposo. Por tanto, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (documento WO 97/16442) . Al antagonizar con los receptores de glucagón, se piensa que mejorará la capacidad de respuesta de la insulina en el hígado, disminuyendo de ese modo la gluconeogénesis y reduciéndose la tasa de producción de glucosa hepática.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CR5 o N;

R1 es alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -S-alquilo C1-8, -NH-alquilo C1-8, -N (alquilo C1-8) 2, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-8, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9,

o R1 es un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6

heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,

tioalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, estando cada uno de alquilo

C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

R4 es CN, C (O) R9, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, estando cada uno de alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10 y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

cada R5, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, OH, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, comprendiendo el alquilo C1-6 de cada uno opcionalmente 1-3 heteroátomos

seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

R6 es C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (O) R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R7 o NR7S (O) 2R8;

cada R7, independientemente, es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-8, comprendiendo cada uno de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-8 opcionalmente 1-4

heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9 (COOR8) , NR9 (COOR9) , OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9, R8 o R9;

R8 es un sistema de anillo parcial o completamente saturado o completamente insaturado monocíclico de 38 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5

sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9, COOR9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR9R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R9 o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcial o completamente insaturado

monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9;

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SO2-alquilo C1-10 o un sistema de anillo saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

X es O o S; y

n es 0, 1 ó 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R5, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, C2F5, -OC2F5, -O-alquilo C1-4, alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -Salquilo C1-4, alquil C1-4-S-alquilo C1-4, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo C1-4) 2, alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4, alquil C13-N (alquilo C1-4) 2, NO2, NH2, CN o alquilo C1-8, estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -S-alquilo C1-8, -NH-alquilo C1-8, -N (alquilo C1-8) 2, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9.

4. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R2 y R3, independientemente, es H.

5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es CN, C (O) R9, -O-alquilo C1-6, alquilo C1-4C (O) R9, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o alquil C1-4-amino-alquilo C1-4 o dialquilamino C1-10-alquilo C1-4.

6. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (O) R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R7 o NR7S (O) 2R8.

7. Compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9.

8. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es CH

o N;

R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo o alquilo C1-4;

R4 es CN, C (O) R7, -O-alquilo C1-6, alquilo C1-4C (O) R7, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o alquil C1-4-amino-alquilo C1-4 o dialquilamino C1-10-alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, C2F5, -OC2F5, -O-alquilo C1-6, alquil C1-4-Oalquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, alquil C1-4-S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N (alquilo C1-6) 2, alquil C1-4-NH-alquilo C1-6, alquil C1-3-N (alquilo C1-4) 2, NO2, NH2, CN o alquilo C1-6, estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

R6 es C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (O) R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R7 o NR7S (O) 2R8;

cada R7, independientemente, es H, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-10, comprendiendo el alquilo C1-10 y el

cicloalquilo C3-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente

sustituidos con 1-3 sustituyentes de R9;

R8 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SO2-alquilo C1-10 o un sistema de anillo saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

X es O; y

n es 0 ó 1.

9. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

A es CH;

R1 es alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada uno de alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y el anillo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo o etilo;

R4 es CN, C (O) R7, -O-alquilo C1-6, alquilo C1-4C (O) R7, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4 o dialquilamino C1-4-alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, C2F5, -OC2F5, OH, -O-metilo, -S-metilo, -NH

metilo, -N (metilo) 2, NO2, NH2, CN o alquilo C1-10, estando el alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o

más sustituyentes de R7;

R6 es C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7 o NR7C (O) R8;

cada R7, independientemente, es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, comprendiendo el alquilo C1-6 y el

cicloalquilo C3-6 opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente

sustituidos con 1-3 sustituyentes de R9;

R8 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9;

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SO2-alquilo C1-10 o un sistema de anillo saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

X es O; y

n es 0 ó 1.

10. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: N-ciclopropil-3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -4-metilbenzamida; 3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -5-fluoro-4

metilbenzamida;

4. cloro-N-ciclopropil-3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) benzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3- (1-metil-2-oxo-8-o-tolil-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) benzamida;

N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (1-metil-2-oxo-8-o-tolil-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) benzamida;

3. (8- (2-clorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

N-ciclopropil-3- (8- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -4

metilbenzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3- (1-metil-2-oxo-8- (2- (trifluorometil) fenil) -1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3

il) benzamida;

N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (1-metil-2-oxo-8- (2- (trifluorometil) fenil) -1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3

il) benzamida;

N-ciclopropil-3- (8- (4-fluoro-2-metilfenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[3, 2-d]piridazin-3-il) -4-metilbenzamida;

3. (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

3. (8- (2-clorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida;

3. (8- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -4-metil-N- (1-metil-1H-pirazol-5

il) benzamida;

N-ciclopropil-3-fluoro-5- (8- (4-fluoro-2-metilfenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -4

metilbenzamida;

3. (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-5-fluoro-4

metilbenzamida; 3- (8- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- (8- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-ciclopropil-5-fluoro-4

metilbenzamida;

3. (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -4-metil-N- (1

metilciclopropil) benzamida;

3. (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -N-3-isoxazolil-4

metilbenzamida;

N-ciclopropil-3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-etil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -5-fluoro-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (8- (2, 4-difluorofenil) -1-etil-2-oxo-1, 2-dihidropirido[2, 3-d]piridazin-3-il) -4-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 o un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, pirazolilo,

imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada uno de alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y el anillo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H o halógeno;

R4 es CN, C (O) R7, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8, comprendiendo cada uno de

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-8 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

cada R5, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, OR7, NR7R7 o alquilo C1-6;

R6 es C (O) NR7R7 o C (O) NR7R8;

cada R7, independientemente, es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, estando cada uno de alquilo C1-6 y 30 cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

R8 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo,

isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SO2-alquilo C1-10 o un sistema de anillo saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

12. Compuesto según la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, tetrahidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de R9;

cada uno de R2 y R3, independientemente, es H, F o Cl;

R4 es CN, C (O) CH3, alquilo C1-4C (O) R7, metilo, etilo, propilo, isopropilo o alquil C1-4-amino-alquilo C1-4 o dialquilamino C1-10-alquilo C1-4;

cada R5, independientemente, es H, CH3, C2H5, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, C2F5, -OC2F5, -OCH3, -SCH3 o -NHCH3;

R6 es C (O) NR7R8;

R7 es H o CH3;

R8 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, SO2-alquilo C1-10 o un sistema de anillo saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, incluyendo dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células 1 pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, dolor dental, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión e isquemia, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, septicemia, choque séptico, síndrome por choque tóxico,

fiebre, mialgias debidas a infección por a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes o herpes zóster, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , dolor inflamatorio, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome mielodisplásico, fibrosis quística interpulmonar (IPF) , choque endotóxico o una combinación de los mismos en un sujeto.