Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos.

Uso de un agente biológicamente activo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por síndrome de resistencia a la insulina y diabetes con inclusión de Diabetes Tipo I y Diabetes Tipo II;

o para el tratamiento o reducción del riesgo de desarrollar ateroesclerosis, arterioesclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado adiposo, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies o cataratas asociadas con diabetes; o para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por hiperlipidemia, caquexia, y obesidad;

en donde el agente es un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

en donde

n es 1 ó 2;

m es 0, 1, ó 2;

q es 0 ó 1;

t es 0 ó 1;

R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

A es 2,6-dimetilfenilo; y

R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La diabetes mellitus es una causa importante de morbilidad y mortalidad. La glucosa en sangre elevada crónicamente conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que requiere a menudo diálisis o trasplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a ceguera; ulceración de piernas y pies, que conduce a amputación; enfermedad de hígado adiposo, que progresa a veces a cirrosis; y vulnerabilidad a enfermedad de las arterias coronarias e infarto de miocardio.

Existen dos tipos fundamentales de diabetes. El Tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) es debido a destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos. La aparición de esta enfermedad tiene lugar usualmente en la infancia o la adolescencia. El tratamiento consiste fundamentalmente en inyecciones diarias múltiples de insulina, combinadas con ensayo frecuente de los niveles de glucosa en sangre para guiar el ajuste de las dosis de insulina, debido a que el exceso de insulina puede causar hipoglucemia y el consiguiente deterioro del cerebro y otras funciones.

El Tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) se desarrolla típicamente en la edad adulta. La NIDDM está asociada con la resistencia de los tejidos que utilizan glucosa como el tejido adiposo, el músculo, y el hígado, a los efectos de la insulina. Inicialmente, las células beta de los islotes pancreáticos compensan por secreción de un exceso de insulina. El fallo final de los islotes da como resultado la descompensación y la hiperglucemia crónica. Por el contrario, una insuficiencia moderada de los islotes puede preceder o coincidir con la resistencia periférica a la insulina. Existen varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de la NIDDM: 1) liberadores de insulina, que estimulan directamente la liberación de insulina, conduciendo al riesgo de hipoglucemia; 2) liberadores de insulina prandiales, que potencian la secreción de insulina inducida por la glucosa, y deben tomarse antes de cada comida; 3) biguanidas, con inclusión de metformina, que atenúan la gluconeogénesis hepática (que es paradójicamente elevada en la diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por ejemplo los derivados de tiazolidinadiona rosiglitazona y pioglitazona, que mejoran la respuesta periférica a la insulina, pero que tienen efectos secundarios como aumento de peso, edema, y toxicidad hepática ocasional; 5) inyecciones de insulina, que son necesarias a menudo en las etapas finales de la NIDDM cuando los islotes han fallado bajo hiperestimulación crónica.

La resistencia a la insulina puede presentarse también sin hiperglucemia acusada, y está asociada generalmente con ateroesclerosis, obesidad, hiperlipidemia, e hipertensión esencial. Este conjunto de anormalidades constituye el "síndrome metabólico" o "síndrome de resistencia a la insulina". La resistencia a la insulina está asociada también con hígado adiposo, que puede progresar hasta inflamación crónica (NASH; "esteatohepatitis no alcohólica"), fibrosis, y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina, con inclusión pero sin carácter limitante de la diabetes, subyacen en muchas de las causas principales de morbilidad y muerte de personas de edad superior a 4 años.

A pesar de la existencia de tales fármacos, la diabetes sigue siendo un problema de salud pública importante y creciente. Las complicaciones de la etapa final de la diabetes consumen una gran proporción de los recursos nacionales de atención a la salud. Existe necesidad de nuevos agentes terapéuticos oralmente activos que aborden eficazmente los defectos primarios de la resistencia a la insulina y el fallo de los islotes con efectos secundarios menores o más leves que los fármacos existentes.

En la actualidad no existe ningún tratamiento seguro y eficaz para la enfermedad de hígado adiposo. Por tanto, un tratamiento de este tipo sería valioso para tratar esta afección.

WO 2/1341 (Wellstat Therapeutics Corp.) da a conocer el ácido 4-(3-2,6-dimetilbenc¡lox¡)fen¡l)butír¡co. WO 2/1341 no da a conocer compuesto alguno dentro del alcance de la fórmula I que se muestra a continuación, en

la cual m es , 1, 2, 4 ó 5.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona el uso de un agente biológico como se describe en la reivindicación 1, o composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 7, y un agente biológicamente activo como se describe en la

reivindicación 13.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES

El alcance de la invención está limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo identificado por tener cierto número de átomos de carbono significa un grupo alquilo que tiene el número de carbonos especificado. Por ejemplo, un alquilo que tiene 3 átomos de carbono puede ser propilo o isopropilo; y alquilo que tiene 4 átomos de carbono puede ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o tere-butilo.

Como se utiliza en esta memoria, el término "halo" se refiere a uno o más de fluoro, cloro, bromo y yodo.

Como se utiliza en esta memoria, "Ac" se refiere al grupo CHsCjO)-.

Ciertos compuestos químicos se designan en esta memoria por su nombre químico o por el código de dos letras que se muestra a continuación. Los compuestos de referencia no forman parte del alcance de la invención.

Bl ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutírico (Referencia)

CA (2,6-dimetilbenciloxi)benceno (Ref.)

CB 3-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-3-oxopropionato de metilo

CC 3-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutiramida (Ref.)

CD ácido 5-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-5-oxopentanoico (Ref.)

CE ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)butírico (Ref.)

CF ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético

CG ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoico

CH 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoato de etilo

CM ácido 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propiónico

CN 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propanoato de etilo

Como se utiliza en esta memoria, el término de transición "que comprende" es ilimitado. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos además de los citados en dicha reivindicación.

COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En una realización del agente, en el uso de la composición farmacéutica arriba descrita, con referencia a la fórmula I reivindicada, n es 1; q es ; t es ; R3 es hidrógeno; y A es 2,6-dimetilfenilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético; ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoico; 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoato de etilo; ácido 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propiónico; y 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propanoato de etilo.

En una realización preferida del agente biológicamente activo de esta invención, el agente se encuentra en forma sustancialmente (al menos 98%) pura.

ESQUEMAS DE REACCIÓN

Los agentes biológicamente activos de la presente invención pueden producirse de acuerdo con los esquemas de reacción siguientes.

El compuesto de fórmula I donde m es a 2, q es , t es ó 1, y n es 1 ó 2, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula:

en donde A se describe como anteriormente, se pueden preparar por la reacción del Esquema 1.

En el esquema de reacción del Esquema 1, A, t, n, m y R3 son como anteriormente. R4 es un grupo alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono, e Y es un grupo lábil.

El compuesto de la fórmula II se convierte en el compuesto de fórmula V por la reacción del paso (a) utilizando condensación de Mitsunobu de II con III utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Cualesquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en las reacciones de Mitsunobu se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (a).

El compuesto de la fórmula V se puede preparar también por eterificación o alquilación del compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV como en la reacción del paso (a). En el compuesto de fórmula IV, Y incluye, pero

sin carácter limitante, mesiloxi, tosiloxi, cloro, bromo, yodo, y análogos. Cualquier... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente biológicamente activo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por síndrome de resistencia a la insulina y diabetes con inclusión de Diabetes Tipo I y Diabetes Tipo II; o para el tratamiento o reducción del riesgo de desarrollar ateroesclerosis, arterieesclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado adiposo, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies o cataratas asociadas con diabetes; o para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por hiperlipidemia, caquexia, y obesidad; en donde el agente es un compuesto de la fórmula:

Fórmula I

en donde n es 1 ó 2;

m es , 1, ó 2;

q es ó 1;

t es ó 1;

R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de

carbono;

A es 2,6-dimetilfenilo; y

R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono; o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula:

en donde las variables son como se indica en la reivindicación 1,

3. El uso de la reivindicación 2, en donde n es 1; q es ; t es ; y R3 es hidrógeno,

4. El uso de la reivindicación 3, en donde el agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por:

ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético; ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoico;

3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoato de etilo;

ácido 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propiónico;y

3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propanoato de etilo.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde el agente biológicamente activo es ácido 3-(2,6- dimetilbenciloxi)fenilacético.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento está formulado para administración oral.

7. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado adiposo, caquexia, obesidad, ateroesclerosis, arterieesclerosis y adaptada para administración oral, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y desde 1 miligramo a 4 miligramos de un agente biológicamente activo.

en donde el agente fórmula:

es un compuesto de la

Fórmula I

en donde n es 1 ó 2;

m es , 1, ó 2;

q es ó 1;

t es ó 1;

es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

A es 2,6-dimetilfenilo; y

R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono; o cuando R es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

8. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en donde el compuesto se representa por la fórmula:

R2

A(CH2)t(N)q(CH2)n------O'

n

o

:cn2)r or1

en donde las variables son como se indica en la reivindicación 7.

9. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8, en donde n es 1; q es ; t es ; y R3 es hidrógeno.

1. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 9, en donde el agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por:

ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético; ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoico;

3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoato de etilo; ácido 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propiónico; y 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propanoato de etilo.

11. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético.

12. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 en forma de dosificación oral.

13. Un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula:

en donde n es

m es

q es

t es

R2 es

, 1, ó 2;

Oó 1;

Oó 1;

alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

Fórmula I

R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

A es 2,6-dimetilfenilo; y

R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto., en donde el agente es sustancialmente puro.

14. El agente biológicamente activo de la reivindicación 13, en donde el compuesto se representa por la fórmula

R3

en donde las variables son como se indica en la reivindicación 13.

15. El agente biológicamente activo de la reivindicación 14, en donde n es 1; q es ; t es ; y R3 es hidrógeno.

16. El agente biológicamente activo de la reivindicación 15, seleccionado del grupo constituido por: ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético;

ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoico;

3-(2,6-dimetilbenciloxi)benzoato de etilo;

ácido 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propiónico; y 3-[3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil]-propanoato de etilo.

17. El agente biológicamente activo de la reivindicación 16, que es ácido 3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético.