COMPUESTOS ORGÁNICOS.

Un compuesto de fórmula (I): 5 **(Ver fórmula)**o tautómeros, o estereoisómeros, o solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde M1 y M2 son independientemente **(Ver fórmula)**15 R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, alquil C1 -C8 carbonilo, alcoxi C1 -C8 carbonilo, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, o R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14 , o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14;

L1 y L2 se seleccionan independientemente de: **(Ver fórmula)**R6, R5 y R5a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, alcoxi alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carboxíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxi C1 -C8 carbonilo, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; W1 y W2 se seleccionan independientemente de alquileno C0 -C8; X1 y X2 se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Y1 e Y2 son independientemente alquileno C0 -C8 -; o alquilo C1 -C8 amino; A se selecciona de un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, -CONR11a-(alquileno C1 -C8)-NR11aCO-, CO-(alquileno C1 -C8)-CO-, -CO-(alquenileno C1 -C8)-CO-, -(C=O), -CO-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)CO-, -CO NR11a-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)-NR11CO-, grupo carbocíclico C3 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Z se selecciona del grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, del grupo carbocíclico C3 -C15 y de un grupo 40 heterocíclico de 4 a 14 miembros; T se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno, SO2NR11R12, hidroxialcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno C0 -C4)CONR11R12, (alquileno C0 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-CONR11R12, aralcoxi C7 -C10, aralquilo C7 -C10, SH, S(alquileno C1 -C8), SO2(alquileno C1 -C8), SO(alquileno C1 -C8), NR11R12, NR11(grupo carbocíclico C3 -C12) donde el grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1 -C8, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15, R16, un alquilo C1 -C8 sustituido por R16, O(alquileno C1 -C8)-NR11-(C=O)O(alquileno C0 -C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquil C1 -C8 carbonilo, hidroxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, amino-alquilo C1 -C8, amino(hidroxi)alquilo C1 -C8 y alcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, donde R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno y haloalquilo C1 -C8, R16 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, CO2H, (C=O) -un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, halógeno y haloalquilo C1 -C8, y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique otra cosa, está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1 -C8, halógeno, alcoxi C1 -C8, carboxi, carboxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, carbocíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxicarbonilo C1 -C8, nitro, ciano, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15 , R16 o un alquilo C1 -C8 sustituido por R16; cada R11 y R12, se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, un grupo carbocíclico aromático C6 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por -COOH o alquilo C1 -C8, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido por CO2H alquilo C1 -C8, (C=O)-grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, cuando R11 o R12 son alquilo C1 -C8 ellos pueden estar opcionalmente mono o disustituidos por un grupo carbocíclico aromático C6 -C15, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, alquilamino C1 -C8 opcionalmente sustituido por OH o un di(alquil C1 -C8)amino opcionalmente sustituido por OH; R11a se selecciona de H y alquilo C1 -C8; y R14 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, OH, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, aralquilo C7 -C14, y O-aralquilo C7 -C14

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/055497.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: COLLINGWOOD, STEPHEN PAUL, FAIRHURST, ROBIN ALEC, BUTLER,Rebecca, OAKLEY,Paul, SMITH,Nichola, STANLEY,Emily, RODRIGUEZ PEREZ,Maria Ines.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 5 de Mayo de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/497 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2361595_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

5 Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, con su preparación y con el uso como compuestos farmacéuticos. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o tautómeros, o estereoisómeros, o solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde M1 y M2 son independientemente

**(Ver fórmula)**

R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, alquil C1 -C8 carbonilo, alcoxi C1 -C8 carbonilo, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, o R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14 , o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14; L1 y L2 se seleccionan independientemente de:

**(Ver fórmula)**

30 y

**(Ver fórmula)**

R6, R5 y R5a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, alcoxi alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carboxíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxi C1 -C8 carbonilo, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; W1 y W2 se seleccionan independientemente de alquileno C0 -C8; X1 y X2 se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Y1 e Y2 son independientemente alquileno C0 -C8 -; o alquilo C1 -C8 amino; A se selecciona de un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, -CONR11a-(alquileno C1 -C8)-NR11aCO-, CO-(alquileno C1 -C8)-CO-, -CO-(alquenileno C1 -C8)-CO-, -(C=O), -CO-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)CO-, -CO NR11a-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)-NR11CO-, grupo carbocíclico C3 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Z se selecciona del grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, del grupo carbocíclico C3 -C15 y de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; T se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno, SO2NR11R12, hidroxialcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno C0 -C4)CONR11R12, (alquileno C0 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-CONR11R12, aralcoxi C7 -C10, aralquilo C7 -C10, SH, S(alquileno C1 -C8), SO2(alquileno C1 -C8), SO(alquileno C1 -C8), NR11R12, NR11(grupo carbocíclico C3 -C12) donde el grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1 -C8, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15, R16, un alquilo C1 -C8 sustituido por R16, O(alquileno C1 -C8)-NR11-(C=O)O(alquileno C0 -C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquil C1 -C8 carbonilo, hidroxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, amino-alquilo C1 -C8, amino(hidroxi)alquilo C1 -C8 y alcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, donde R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno y haloalquilo C1 -C8, R16 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, CO2H, (C=O) -un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, halógeno y haloalquilo C1 -C8, y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique otra cosa, está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1 -C8, halógeno, alcoxi C1 -C8, carboxi, carboxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, carbocíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxicarbonilo C1 -C8, nitro, ciano, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15 , R16 o un alquilo C1 -C8 sustituido por R16; cada R11 y R12, se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, un grupo carbocíclico aromático C6 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por -COOH o alquilo C1 -C8, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido por CO2H alquilo C1 -C8, (C=O)-grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, cuando R11 o R12 son alquilo C1 -C8 ellos pueden estar opcionalmente mono o disustituidos por un grupo carbocíclico aromático C6 -C15, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, alquilamino C1 -C8 opcionalmente sustituido por OH o un di(alquil C1 -C8)amino opcionalmente sustituido por OH; R11a se selecciona de H y alquilo C1 -C8; y

R14

se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, OH, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, aralquilo C7 -C14, y O-aralquilo C7 -C14.

Definiciones

Los términos usados en la especificación tienen el siguiente significado:

"Opcionalmente sustituido" significa el grupo mencionado que puede ser sustituido en una o más posiciones por cualquiera o una combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se lo utiliza aquí, puede ser flúor, cloro, bromo o iodo.

"Alquilo C1 -C8", como se lo utiliza aquí, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 -8 átomos de carbono. "C1-C8-Alkoxy", como se lo utiliza aquí, denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 -8 átomos de carbono.

El término "alquileno" denota una cadena hidrocarbonada saturada de cadena recta o ramificada.

El término "alquenileno" denota una cadena hidrocarbonada recta o ramificada parcialmente insaturada que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.

"Amino-alquilo C1 -C8" y "amino-alcoxi C1 -C8" denotan un amino unido por medio de un átomo de nitrógeno a alquilo C1 -C8, por ejemplo, NH2-(C1 -C8)-, o a alcoxi C1 -C8, por ejemplo, NH2-(C1-C8)-O-.

"Alquilamino C1 -C8" y "di(alquil C1 -C8)amino" denotan alquilo C1 -C8, como se definió aquí anteriormente, unido por medio de un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo C1 -C8 en di(alquil C1 -C8)amino pueden ser iguales o diferentes.

"Amino-(hidroxi)-alquilo C1 -C8" denota amino unido por medio de un átomo de nitrógeno a alquilo C1 -C8 e hidroxi unido por medio de un átomo de oxígeno al mismo alquilo C1 -C8.

"Alquilcarbonilo C1 -C8" y "alcoxicarbonilo C1 -C8", como se los utiliza aquí, denotan alquilo C1 -C8 o alcoxi C1 -C8, respectivamente, como se definió aquí anteriormente, unidos por medio de un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

"Cicloalquilcarbonilo C3 -C8", como se lo utiliza aquí, denota cicloalquilo C3 -C8, como se definió aquí anteriormente, unido por medio de un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

"Aralquilo C7 -C14", como se lo utiliza aquí, denota alquilo, por ejemplo, alquilo C1 -C4, como se definió aquí anteriormente, sustituido por un grupo carbocíclico aromático C6-C10, como se define aquí.

"Grupo carbocíclico C3 -C15", como se lo utiliza aquí, denota un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono en el anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo C3 -C8. Los ejemplos de grupos carbocíclicos C3 -C15 incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluido indanilo e indenilo y biciclodecilo.

"Grupo carbocíclico aromático C6 -C15", como se lo utiliza aquí, denota... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I): 5

**(Ver fórmula)**

o tautómeros, o estereoisómeros, o solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde

M1 y M2 son independientemente

**(Ver fórmula)**

15 R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, alquil C1 -C8 carbonilo, alcoxi C1 -C8 carbonilo, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, o R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14 , o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 -C14 miembros opcionalmente sustituido por R14; L1 y L2 se seleccionan independientemente de:

**(Ver fórmula)**

R6, R5 y R5a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, alquilcarboxilo C1 -C8, alcoxi alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carboxíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxi C1 -C8 carbonilo, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; W1 y W2 se seleccionan independientemente de alquileno C0 -C8; X1 y X2 se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Y1 e Y2 son independientemente alquileno C0 -C8 -; o alquilo C1 -C8 amino; A se selecciona de un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, -CONR11a-(alquileno C1 -C8)-NR11aCO-, CO-(alquileno C1 -C8)-CO-, -CO-(alquenileno C1 -C8)-CO-, -(C=O), -CO-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)CO-, -CO NR11a-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)-NR11CO-, grupo carbocíclico C3 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Z se selecciona del grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, del grupo carbocíclico C3 -C15 y de un grupo

40 heterocíclico de 4 a 14 miembros;

T se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno, SO2NR11R12, hidroxialcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno C0 -C4)CONR11R12, (alquileno C0 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-CONR11R12, aralcoxi C7 -C10, aralquilo C7 -C10, SH, S(alquileno C1 -C8), SO2(alquileno C1 -C8), SO(alquileno C1 -C8), NR11R12, NR11(grupo carbocíclico C3 -C12) donde el grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1 -C8, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15, R16, un alquilo C1 -C8 sustituido por R16, O(alquileno C1 -C8)-NR11-(C=O)O(alquileno C0 -C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquil C1 -C8 carbonilo, hidroxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, amino-alquilo C1 -C8, amino(hidroxi)alquilo C1 -C8 y alcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, donde R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno y haloalquilo C1 -C8, R16 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, CO2H, (C=O) -un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, halógeno y haloalquilo C1 -C8, y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique otra cosa, está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1 -C8, halógeno, alcoxi C1 -C8, carboxi, carboxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, carbocíclico C3 -C15, alquilcarbonilo C1 -C8, alcoxicarbonilo C1 -C8, nitro, ciano, R15 , un alquilo C1 -C8 sustituido por R15 , R16 o un alquilo C1 -C8 sustituido por R16; cada R11 y R12, se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, un grupo carbocíclico C3 -C15, un grupo carbocíclico aromático C6 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por -COOH o alquilo C1 -C8, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido por CO2H alquilo C1 -C8, (C=O)-grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, cuando R11 o R12 son alquilo C1 -C8 ellos pueden estar opcionalmente mono o disustituidos por un grupo carbocíclico aromático C6 -C15, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, alquilamino C1 -C8 opcionalmente sustituido por OH o un di(alquil C1 -C8)amino opcionalmente sustituido por OH; R11a se selecciona de H y alquilo C1 -C8; y R14

se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, OH, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, aralquilo C7 -C14, y O-aralquilo C7 -C14.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, o tautómeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde

M1 y M2 son

**(Ver fórmula)**

R1, R2, R3, R4, R5 and R5a son H; L1 y L2 se seleccionan independientemente de:

**(Ver fórmula)**

R6 es H; W1 y W2 se seleccionan independientemente de alquileno C0 -C8; X1 y X2 se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Y1 e Y2 son independientemente alquileno C0 -C8 o alquilamino C1 -C8; A se selecciona de un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, -CONR11a-(alquileno C1 -C8)-NR11aCO-, (C=O), -CO-(alquileno C1 -C8)-CO-, -CO-(alquenileno C1-C8)-CO-, -CO-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)-CO-, CONR11a-(alquileno C0 -C8)-Z-(alquileno C0 -C8)-NR11aCO-, grupo carbocíclico C3 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; Z se selecciona del grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, grupo carbocíclico C3 -C15 y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; cada R11 y R12 , se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -C8, grupo carbocíclico C3 -C15, grupo carbocíclico aromático C6 -C15, o

R11

y R12 , junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido por CO2H, alquilo C1 -C4, (C=O)-grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo 15 carbocíclico aromático de C6 -C10 miembros, cuando R11 o R12 son alquilo C1 -C8 pueden estar opcionalmente mono

o disustituidos por un grupo carbocíclico aromático C6 -C10, un grupo heterocíclico de C3 -C8 miembros, o un di(alquil C1 -C8)amino opcionalmente sustituido por OH; T se selecciona de H, halógeno, alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, haloalcoxi C1 -C8, grupo carbocíclico C3 -C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, y un alquilo C1 -C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa está opcionalmente independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno, SO2NR11R12, hidroxialcoxi C1 -C8, opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno C0 -C4)CONR11R12, (alquileno C0 -C4) N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno C1 -C4)-CONR11R12, aralcoxi C7 -C10, aralquilo C7 -C10, SH, S(alquileno C1 -C8), SO2(alquileno C1 -C8) SO(alquileno C1 -C8), NR11R12, NR11(C3-C12-grupo carbocíclico) donde el grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1 -C8, R15, un alquilo C1 -C8 sustituido por R15, R16, un alquilo C1 -C8 sustituido por R16, O(alquileno C1 -C8)-NR11C(C=O)O-(alquileno C0 -C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo C1 -C8, hidroxi-alquilo C1 -C8, haloalquilo C1 -C8, amino-alquilo C1 -C8, amino(hidroxi)alquilo C1 -C8 y alcoxi C1 -C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, donde R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, halógeno y haloalquilo C1 -C8, R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1 -C8, alquilo C1 -C8, grupo carbocíclico aromático de C6 -C15 miembros , CO2H, (C=O)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, halógeno y haloalquilo C1 -C8; y R11a es H.

3. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 o a la Reivindicación 2, en donde A se selecciona de:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

o tautómeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A se selecciona de:

**(Ver fórmula)**

y

**(Ver fórmula)**

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado de:

N,N'-(1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(azanodiil) bis(oxometilen)bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(iminometilen) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(1,4-fenilenbis(azanodiil)) bis (oxometilen) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(ciclohexan-1,3-diilbis (metilen)) bis (azanodiil) bis (oxometilen) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(1,4-fenilen) bis (oxometilen) bis (piperidin -4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5-diamino-6cloropirazin -2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-carbonilbis(piperidin-4,1-diil)bis(azanodiil))bis (iminometilen)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil) bis(iminometilen)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(4-feni) piperazin-1-i)) -1,3,5-triazin-2,4-dii))bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(iminometilen)bis(3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N, N'-(1,1'-(6-morfolino-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis(iminometilen)bis(3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxamida); N, N'-(1,1'-(6-(3-morfolinopropilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(2-(bis (2-hidroxietil) amino) etilamino) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(4-(azepan-1-carbonil) piperidin-1-il) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(3-(dibutilamino)propilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(iminometilen) bis (3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N, N'-(1,1'-(6-(2-(piridin-4-il) etilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N, N'-(1,1'-(6-(hexilamino)-1,3,5-triazin-2,4-dii)) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis(3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); Ácido 1-(4,6-bis (4-(3-(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonil) guanidino) piperidin-1-il) -1,3,5-triazin-2-il) piperidin-4carboxílico; N,N'-(1,1'-(6-(4-metilpiperazin-1-il) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(iminometilen)bis(3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(dipropilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis (iminometilen)bis(3,5-diamino6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(ciclohexilamino) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(azepan-1-il) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(ciclohexi) amino) -1,3,5-triazin-2,4-dii)) bis (piperidin-4,1-diil)) bis(azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida)); N,N'-(1,1'-(6-(ciclooctilaminoil)-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (iminometilen) bis (3,5diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(Butan-1,4-diilbis(azanodiil))bis(oxometilen) bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(aminometan-1-il-1-ilidan) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(fenilamino) -1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil)) bis(azanodiil)bis(iminometilen)bis (3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-indan-2-ilamino) -1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil)bis (aminometan-1-il-1-ilidan)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(Dimetilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil)) bis(azanodiil)bis (aminometan-1-il-1-ilidan)bis (3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(2,3-dihidro-1H-indan-2-ilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil) bis (piperidin-4,1-diil)) bis (azanodiil) bis (aminometan-1-il-1-ilidan)bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida);

N,N'-(1,1'-(6-(2,2-difeniletilaminoil,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(aminometan-1-il-1-ilidan) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); N,N'-(1,1'-(6-(ciclododacilamino)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(piperidin-4,1-diil))bis(azanodiil)bis(aminometan-1-il-1-ilidan) bis(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carboxamida); y Bencil (1,1'-(Z)-but-2-en-1,4-dii)bis(azanodii)) bis(oxometilen) bis (piperidin-4,1-diil)) bis(azanodiil)bis((3,5-diamino-6cloropirazin-2-carbox amido)metan-1-il-1-ilidan)dicarbamato

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 -5 para uso como un compuesto farmacéutico.

7. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1

5.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 -5, en la fabricación de un 15 medicamento para el tratamiento de una enfermedad tratable por medio del bloqueo de un canal de sodio epitelial.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 -5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición alérgica o inflamatoria, particularmente una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 -5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición alérgica o inflamatoria seleccionada de fibrosis cística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomía, y queratoconjuntivitis.

11. Una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 -5 con una sustancia farmacéutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamina o antitusiva.

12. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde

M1, M2, L1, L2, NR5, NR5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2, y A son como se define en la reivindicación 1, que comprende las 35 etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

40

en donde

M* es M1 o M2;

L* es L1 oL2; y

M1, M2, L1, L2 y T son como se definió aquí anteriormente, 45 con compuestos de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

en donde R5, R5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 y A están definidos aquí más arriba, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica; y en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente dipolar no prótico; y

(ii) recuperar el compuesto resultante de fórmula (I), en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable.


 

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