Compuestos orgánicos.

Un compuesto de fórmula Q

en la que

(i) -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2-il)bencilo,

4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo,4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo;

(ii) R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxi oalcoxi C1-6;

en forma libre o de sal.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/013411.

Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1, Doshomachi 4-chome, Chuo-ku, Osaka-shi Osaka 540-8645 JAPON.

Inventor/es: LI, PENG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D491/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00.

PDF original: ES-2436780_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos orgánicos

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula Q como se describe a continuación, a procesos para su producción, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Son de particular interés nuevos compuestos útiles como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1) , por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía intracelular del receptor de dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, depresión, narcolepsia, daño a la función cognitiva, por ejemplo, en esquizofrenia, o trastornos que pueden mejorarse a través de una vía de señalización de progesterona potenciada, por ejemplo, disfunción sexual femenina.

Antecedentes de la invención Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE) pero solamente las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE) , han demostrado mediar las vías de señalización tanto de calcio como de nucleótido cíclico (por ejemplo, AMPc y GMPc) . Los tres genes de CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, se expresan todos en tejido del sistema nervioso central. PDE1A se expresa en todo el cerebro con niveles mayores de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y el cerebelo y a un bajo niveles en el cuerpo estriado. PDE1A también se expresa en pulmón y corazón. PDE1B se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfatorio y el cerebelo, y su expresión se correlaciona con las regiones del cerebro que tienen elevados niveles de innervación dopaminérgica. Aunque PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, puede detectarse en el corazón. PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfativo, las células granulares cerebelares, y el cuerpo estriado. PDE1C también se expresa en el corazón y el músculo liso vascular.

Las fosfodiesterasas de nucleótido cíclico disminuyen la señalización de AMPc y GMPc intracelulares hidrolizando estos nucleótidos cíclicos en sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP) . Las CaM-PDE desempeñan una tarea crítica en la mediación de la transducción de señales en células del cerebro, particularmente dentro de un área del cerebro conocida como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato tipo NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 provocan concentraciones aumentadas de calcio intracelular, lo que conduce a la activación de efectores tales como quinasa II dependiente de 35 calmodulina (CaMKII) y calcineurina y a la activación de CaM-PDE, provocando niveles reducidos de AMPc y GMPc. La activación del receptor de receptor dopamina D1, por otro lado, conduce a la activación de las ciclasas de nucleótido, provocando niveles aumentados de AMPc y GMPc. Estos nucleótidos cíclicos, a su vez, activan la proteína quinasa A (PKA; proteína quinasa dependiente de AMPc) y/o proteína quinasa G (PKG; proteína quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan elementos corriente abajo de la vía de transducción de señales tales como DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc) y la proteína de unión al elemento sensible a AMPc (CREB) . DARPP-32 fosforilado, a su vez, inhibe la actividad de la proteína fosfatasa-1 (PP-1) , aumentando de este modo el estado de fosforilación de proteínas sustrato tales como el receptor de progesterona (PR) , lo que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Estudios en roedores han sugerido que la inducción de la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o de progesterona potencia la señalización de 45 progesterona asociada con diversas respuestas fisiológicas, incluyendo la respuesta de lordosis asociada con la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287: 1053, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia.

Las CaM-PDE, por lo tanto, pueden afectar a las vías de señalización reguladas por dopamina y otras vías de señalización intracelulares en los ganglios basales (cuerpo estriado) , incluyendo, aunque sin limitación, la vía de señalización intracelular de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA) , de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , de receptores cannabinoides, del péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) , de DARPP-32, y de endorfina.

La actividad fosfodiesterasa (PDE) , en particular, la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1) , funciona en tejido cerebral como regulador de la actividad locomotora y el aprendizaje y la memoria. PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo, aunque sin limitación, una vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, del receptor de dopamina D2, de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA) , de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , de receptores cannabinoides, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) , de endorfina y la vía de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B debería actuar potenciando el efecto de un agonista de dopamina D1 protegiendo el GMPc y AMPc de la degradación, y asimismo debería inhibir las vías de señalización del receptor

de dopamina D2, inhibiendo la actividad PDE1. La elevación crónica en los niveles de calcio intracelular está ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a ictus e infarto de miocardio. Los inhibidores de PDE1 por lo tanto son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por una actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1, tal como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, depresión, narcolepsia y alteración cognitiva. Los inhibidores de PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona tal como disfunción sexual femenina.

Por tanto existe la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad PDE1, especialmente la actividad PDE1B.

Sumario de la invención Vista desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula Q

en la que (i) -X-Y-Z se selecciona entre 4- (5-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (6-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (3-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (4-fluoropirid-2-il) bencilo;

(ii) R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o 20 alcoxi C1-6;

en forma libre, de sal o de profármaco.

En la Fórmula Q como se ha descrito anteriormente: 25

1.1 R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo) , hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo) o alcoxi C1-6;

1.2 30 La invención describe además compuestos de Fórmula Q como se ha descrito anteriormente de la siguiente manera:

1.2 Fórmula Q o 1.1 en la que R4 o R5 es H;

1.3 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo) , hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 435 hidroxifenilo o 2-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;

1.4 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo) , hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4hidroxifenilo o 2-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;

1.5 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo;

1.6 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo sustituido con flúor (por ejemplo, 4-fluorofenilo) ;

1.7 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo sustituido con hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;

1.8 cualquiera de las fórmulas anteriores en la que R4 es H y R5 es fenilo;

1.9 Fórmula Q o cualquiera de 1.1-1.8, en la que R4 es H y R5 es 4-fluorofenilo o 4-hidroxifenilo;

1.10 cualquiera de las fórmulas anteriores en las el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:

1.11 cualquiera de las fórmulas anteriores en las que el compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula Q

en la que 5

(i) -X-Y-Z se selecciona entre 4- (5-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (6-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (3-fluoropirid-2-il) bencilo, 4- (4-fluoropirid-2-il) bencilo;

(ii) R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6;

en forma libre o de sal.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es 4- (6-fluoropirid-2-il) bencilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R4 o R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es H y R5 es fenilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 1-5 en mezcla con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o de sal, para su uso como agente farmacéutico.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en la reivindicación 6 para su uso en un método para tratar cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión

pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, 5 cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducidos por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizadas por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de la señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que puedan mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, a un paciente que necesita dicho tratamiento.

9. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 8, donde la afección es:

enfermedad de Parkinson; alteración cognitiva; narcolepsia; o disfunción sexual femenina.

10. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la afección es narcolepsia y el método comprende adicionalmente administrar un compuesto o compuestos seleccionados entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma hidroxibutirato, a un paciente que lo necesite.

11. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la afección es disfunción sexual femenina y el método comprende adicionalmente administrar un compuesto o compuestos seleccionados entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y progestinas a un paciente que lo necesite.

12. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que 30 comprende hacer reaccionar

a) una (6aR, 9aS) -3- (fenilamino) -5-6a, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4, 5]imidazo[1, 2-a]pirazolo[4, 3- e]pirimidin-4 (2H) -ona de Fórmula QK:

en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, con b) un compuesto de fórmula Z-Y-X-L, en la que L es un grupo saliente y X, Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, y aislando el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 así obtenido.

13. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ciclar un compuesto de Fórmula QV

en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, y -X-Y-Z es es como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, con un agente de deshidratación/halogenación.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho agente es SOCl2.

15. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, 15 disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad 20 pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducidos por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizadas por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que puedan mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, a un paciente que necesita dicho tratamiento.


 

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