Compuestos novedosos agonistas de exendina.
Compuesto peptídico de fórmula [I] [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; en el que Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o Norleu; Xaa2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa3 es Ala, Asp o Glu; Xaa4 es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly; Xaa5 es Ala o Thr; Xaa6 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa7 es Thr o Ser; Xaa8 es Ala, Ser o Thr; Xaa9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu; Xaa10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa11 es Ala o Ser; Xaa12 es Ala o Lys; Xaa13 es Ala o Gln; Xaa14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa15 es Ala o Glu; Xaa16 es Ala o Glu; Xaa17 es Ala o Glu; Xaa19 es Ala o Val; Xaa20 es Ala o Arg; Xaa21 es Ala o Leu; Xaa22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa23 es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa24 es Ala, Glu o Asp; Xaa25 es Ala, Trp,Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa26 es Ala o Leu; Xaa27 es Ala o Lys; Xaa28 es Ala o Asn; y Z1 es Gly Gly-Z2 Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2; en el que Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina y N-alquilalanina; Xaa39 es Ser o Tyr; y Z2 es -OH o -NH2; siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala; y también siempre que, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa1, Xaa3 o Xaa9 es Ala.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1998/024273.
Solicitante: AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 9360 TOWNE CENTRE DRIVE SAN DIEGO, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BEELEY, NIGEL, ROBERT, ARNOLD, PRICKETT, KATHRYN, S..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61P3/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la homeostasia de la glucosa (hormonas pancreáticas A61P 5/48).
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07K14/575 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Hormonas.
- C07K7/00 C07K […] › Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.
PDF original: ES-2297902_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos novedosos agonistas de exendina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad como agonistas de exendina.
Antecedentes
La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para entender la presente invención.
Exendina
Las exendinas son péptidos que se encuentran en el veneno del monstruo de Gila, un lagarto endógeno de Arizona y el norte de México. La exendina-3 [SEQ. ID. NO. 1] esta presente en el veneno de Heloderma horridum, y la exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] está presente en el veneno de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05,1992). La secuencia de aminoácidos de exendina-3 se muestra en la figura 1. La secuencia de aminoácidos de exendina-4 se muestra en la figura 2. Las exendinas tienen cierta similitud de secuencia con varios miembros de la familia de péptidos similares al glucagón, siendo la mayor homología, un 53%, con GLP-1 [7-36]NH2 [SEQ. ID. NO. 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650-55, 1993). GLP-1 [7-36]NH2, también conocido como proglucagón [78-107] o simplemente "GLP-1" tal como se usa con más frecuencia en el presente documento, tiene un efecto insulinotrópico, que estimula la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas; GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón por parte de las células α pancreáticas (Ørsov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996). La secuencia de aminoácidos de GLP-1 se muestra en la figura 3. Se notifica que GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Willms B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993), y la secreción de ácido gástrico. Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993). GLP-1 [7-37], que tiene un residuo adicional de glicina en su extremo carboxilo terminal, también estimula la secreción de insulina en seres humanos (Ørsov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993). Se ha clonado un receptor transmembrana con actividad adenilato-ciclasa acoplado a proteínas G que se cree que es el responsable del efecto insulinotrópico de GLP-1, a partir de un línea de células β (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-45, 1992), denominado a continuación en el presente documento "receptor GLP-1 clonado". La exendina-4 actúa, según se informa, en los receptores GLP-1 sobre las células βTC1 que segregan insulina, en células acinosas dispersas del páncreas de cobayas, y en células parietales del estómago; también se notifica que el péptido estimula la liberación de somatostatina e inhibe la liberación de gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55: 629-34, 1994). Se encontró, según se informa, que la exendina-3 y la exendina-4 estimulan la producción de AMPc en, y la liberación de amilasa a partir de, las células acinosas pancreáticas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47-59, 1994). Basándose en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto el uso de exendina-3 y exendina-4 para el tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de hiperglucemia (Eng, patentes estadounidense número 5.424.286).
Los agentes que sirven para retrasar el vaciado gástrico han encontrado un sitio en la medicina como ayudas de diagnóstico en los reconocimientos radiológicos gastrointestinales. Por ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce por las células α de los islotes pancreáticos de Langerhans. Es un agente hiperglucémico que moviliza glucosa activando la glucogenólisis hepática. Puede estimular en un menor grado la secreción de insulina pancreática. El glucagón se usa en el tratamiento de hipoglucemia inducida por insulina, por ejemplo, cuando no es posible la administración de glucosa por vía intravenosa. Sin embargo, dado el glucagón reduce la motilidad del tubo digestivo, también se usa como ayuda de diagnóstico en los reconocimientos radiológicos gastrointestinales. También se ha usado glucagón en varios estudios para tratar diversas enfermedades gastrointestinales dolorosas asociadas con espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J., 3: 720, 1974) informaron de alivio sintomático más rápido de la diverticulitis aguda en pacientes tratados con glucagón en comparación con aquellos que se habían tratado con analgésicos o antiespasmódicos. Una revisión de Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emergency Physns, 8: 228, 1979) describió el alivio de la obstrucción esofágica debida a alimentos tras el tratamiento con glucagón. En otro estudio, el glucagón alivió significativamente el dolor y la sensibilidad a la presión en 21 pacientes con enfermedad de las vías biliares en comparación con 22 pacientes tratados con placebo (M. J. Stower, et al., Br. J. Surg., 69: 591-2, 1982).
En la solicitud internacional número WO95/07098, publicada el 16 de marzo de 1995 se describen métodos para regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de amilina.
En el documento U.S. 6.858.576, presentado en 8 de agosto de 1997, con título "Methods for Regulating Gastrointestinal Motility" se describen métodos para regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de exendina.
En el documento U.S. 6.956.026 presentado el 7 de enero de 1998, con título "Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake" se describen métodos para reducir la ingesta de alimentos usando agonistas de exendina.
En la solicitud PTC WO99/07404, presentada el 6 de agosto de 1998, con título "Novel Exendin Agonist Compounds" se describen compuestos agonistas de exendina novedosos. Otros agonistas de exendina novedosos se describen en la solicitud número WO99/25727, presentada el 13 de noviembre de 1998, con título "Novel Exendin Agonist Compounds".
Sumario de la invención
Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto peptídico de fórmula (I) [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
en el que
Reivindicaciones:
1. Compuesto peptídico de fórmula [I] [SEQ. ID. NO. 4] en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
en el que
Z1 es
siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala; y también siempre que, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa1, Xaa3 o Xaa9 es Ala.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Xaa2 es Gly.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Xaa4 es Ala.
4. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en el que Xaa14 es Leu, pentilglicina o Met.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Xaa25 es Trp o Phe.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Xaa6 es Ala, Phe o naftilalanina; Xaa22 es Phe o naftilalanina; y Xaa23 es Ile o Val.
7. Compuesto según la reivindicación 1 ó 6, en el que Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina.
8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 6, en el que Xaa39 es Ser.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 u 8, en el que Z2 es -NH2.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 72, 73, 75-78, 80-83, 86, 88-90 y 92-93.
11. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus.
13. Uso según la reivindicación 12, comprendiendo además dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de una insulina.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado hiperglucémico en un mamífero.
15. Compuesto peptídico de fórmula (II) [SEQ. ID. NO. 94], en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad agonista de exendina:
en el que
Z1 es
siempre que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 y Xaa28 sean Ala; y también siempre que, si Xaa1 es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de Xaa3, Xaa4 y Xaa9 sea Ala; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y en el que Xaa1, Xaa3 o Xaa9 es Ala.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa2 es Gly.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa4 es Ala.
18. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa14 es Leu, pentilglicina o Met.
19. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa25 es Trp o Phe.
20. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa6 es Ala, Phe o naftilalanina; Xaa22 es Phe o naftilalanina; y Xaa23 es Ile o Val.
21. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa31, Xaa36, Xaa37 y Xaa38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina, tioprolina y N-alquilalanina.
22. Compuesto según la reivindicación 15 ó 21, en el que Xaa39 es Ser.
23. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Z2 es -NH2.
24. Compuesto según la reivindicación 15, en el que X1 es Lys Asn, Lys-NH\varepsilon-R Asn, o Lys-NH\varepsilon-R Ala en los que R es Lys, Arg, alcanoílo de cadena lineal o ramificada C1-C10.
25. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Xaa21 es Lys-NH\varepsilon-R en el que R es Lys, Arg, alcanoílo o cicloalquilalcanoílo de cadena lineal o ramificada C1-C10.
26. Compuesto según la reivindicación 15, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NOS. 105, 106, 103 y 110.
27. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 15 ó 26, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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