Compuestos multicíclicos y métodos para su uso.

Un inhibidor de transportador de prolina de la fórmula

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde:

cada uno de E1, E2 y E3 es de forma independiente N ó CR2;

cada uno de G1 y G2 es de forma independiente N ó CR3;

cada R1 es de forma independiente halógeno, hidrógeno o alquilo (C1-10),cada R2 es de forma independiente halógeno, ciano, R2A, OR2A ó SO2RA;

cada R2A es de forma independiente hidrógeno o alquilo (C1-10) sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;

cada R3 es de forma independiente hidrógeno, ciano o alquilo (C1-10) sustituido opcionalmente con uno o máshalógenos;

cada R5 es de forma independiente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) óSO2R5A;

cada R5A es de forma independiente hidrógeno o alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo oalquil-heterociclo, opcionalmente sustituidos;

cada R5B es de forma independiente hidrógeno o alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo oalquil-heterociclo, opcionalmente sustituidos; y,

n es 0-5.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018682.

Solicitante: LEXICON PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 8800 TECHNOLOGY FOREST PLACE THE WOODLANDS, TX 77381-1160 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BARBOSA,JOSEPH, DONG,LI, FINK,CYNTHIA ANN, WANG,JIANCHENG, ZIPP,G. GREGORY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D277/42 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D451/02 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2434467_T3.pdf

 

Compuestos multicíclicos y métodos para su uso.

Fragmento de la descripción:

Compuestos multicíclicos y métodos para su uso Esta solicitud reclama prioridad sobre la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº 60/680.501, presentada el 13 de mayo de 2005.

1. Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos multicíclicos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a métodos para su uso.

2. Antecedentes de la invención Se ha publicado que el aminoácido L-prolina desempeña una función en la regulación de la transmisión sináptica en el cerebro de mamíferos. Véase, p. ej., Crump et al., Molecular and Cellular Neuroscience, 13: 25-29 (1999) . Por ejemplo, se ha publicado una ruta bisintética sinaptosomal de la L-prolina a partir de ornitina, y se ha observado una elevada captación sinaptosomal dependiente de Na+ de L-prolina. Yoneda et al., Brain Res., 239: 479-488 (1982) ; Balcar et al., Brain Res., 102: 143-151 (1976) .

En general, los sistemas neurotransmisores típicamente presentan mecanismos que desactivan la señalización, muchos de los cuales actúan a través de la acción de un transportador dependiente de Na+. En este caso, se ha descrito un transportador dependiente de Na+ para prolina, y se ha clonado la entidad molecular (SLC6A7 en humanos) . Véanse, p. ej., las Patentes de EE.UU. nº 5.580.775 y 5.759.788. Pero el papel específico del transportador sigue siendo desconocido. Por ejemplo, el transportador de prolina dependiente de Na+ humano generalmente se localiza en los terminales sinápticos, lo cual es consistente con una función en la señalización de neurotransmisor. Pero no se ha observado ningún receptor de alta afinidad para la prolina, lo que sugiere que es un neuromodulador más que un neurotransmisor. Shafqat S., et al., Molecular Pharmacology 48: 219-229 (1995) .

El hecho de que el transportador de prolina dependiente de Na+ se exprese en el ganglio raíz dorsal ha llevado a algunos a sugerir que podría estar implicado en la nocicepción, y que se pueden usar compuestos que inhiban el transportador para tratar el dolor. Véase, p. ej., la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 20030152970ª1. Pero esta sugerencia no está soportada por datos experimentales.

3. Sumario de la invención Esta invención se define en las reivindicaciones.

4. Breve descripción de las figuras Determinados aspectos de la invención pueden entenderse en referencia a las figuras anexas.

La Figura 1 muestra las diferencias entre ratones naturales y bloqueados de SLC6A7 en un ensayo de respuesta condicionada.

La Figura 2 muestra el efecto de un compuesto de la invención administrado a ratones antes de la fase de aprendizaje de un ensayo de respuesta condicionada.

La Figura 3 muestra el efecto de un compuesto de la invención administrado a ratones antes de un ensayo de contexto.

5. Descripción detallada de la invención Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que el transportador de prolina codificado por el gen humano en la localización de mapa 5q31-q32 (gen SLC6A7; nº de acceso GENBANK NM_014228) puede ser un modulador potente del rendimiento mental en mamíferos. En particular, se ha observado que ratones modificados genéticamente que no expresan un producto funcional del ortólogo murino del gen SLC6A7 muestran un aumento significativo en la función cognitiva, el alcance de atención, el aprendizaje y la memoria relativa con respecto a animales de control. Se cree que este es el primer informe de datos experimentales que ligan la inhibición del transportador de prolina a un efecto farmacológico beneficioso.

En vista del descubrimiento, se usó el producto proteínico asociado a la región codificadora de SLC6A7 para descubrir compuestos que pueden mejorar el rendimiento cognitivo y que pueden ser útiles en el tratamiento, prevención y/o manejo de enfermedades y trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, el autismo, trastornos cognitivos, demencia, trastornos del aprendizaje y pérdida de memoria a corto y largo plazo.

5.1 Definiciones

A menos se especifique lo contrario, el término “alquenilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico que tiene entre 2 y 20 (p. ej., de 2 a 10 ó de 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Los restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclico (“cicloalquilo) que tiene entre 1 y 20 (p. ej., de 1 a 10 ó de 1 a 4) átomos de carbono. Los restos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono son denominados “alquilos inferiores”. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los restos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de restos alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (p. ej., 1-etil-4-metil-ciclohexilo) . El término “alquilo” incluye tanto hidrocarburos saturados como funciones alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilarilo” o “alquil-arilo” significa un resto alquilo ligado a un resto arilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” significa un resto alquilo ligado a un resto heteroarilo.

A menos que se indique lo contario, el término “alquilheterociclo” o “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo ligado a un resto heterociclo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene entre 2 y 20 (p. ej., de 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un enlace triple carbonocarbono. Los restos alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alcoxi” significa un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, aunque sin limitación, -OCH3, -OCH2CH3, -O (CH2) 2CH3, -O (CH2) 3CH3, -O (CH2) 4CH3 y -O (CH2) 5CH3.

A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto por átomos de carbono e hidrógeno. Un resto arilo puede comprender múltiples anillos ligados o condensados juntos. Los ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “arilalquilo” o “aril-alquilo” significa un resto arilo ligado a un resto alquilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “DTIC50” significa una IC50 contra transportador de dopamina recombinante humana determinada usando el ensayo descrito en los Ejemplos, presentados más adelante.

A menos que se indique lo contrario, el término “GTIC50” significa una IC50 para transportador de glicina recombinante humana determinada usando el ensayo descrito en los Ejemplos, presentados más adelante.

A menos que se indique lo contrario, los términos “halógeno” y “halo” abarcan flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término “heteroalquilo” se refiere a un resto alquilo (p. ej., lineal, ramificado o cíclico) en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomos (p. ej., N, O ó S) .

A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo (p. ej., N, O ó S) . Los ejemplos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un inhibidor de transportador de prolina de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

cada uno de E1, E2 y E3 es de forma independiente N ó CR2;

cada uno de G1 y G2 es de forma independiente N ó CR3;

cada R1 es de forma independiente halógeno, hidrógeno o alquilo (C1-10) ,

cada R2 es de forma independiente halógeno, ciano, R2A, OR2A ó SO2RA;

cada R2A es de forma independiente hidrógeno o alquilo (C1-10) sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; 10 cada R3 es de forma independiente hidrógeno, ciano o alquilo (C1-10) sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; cada R5 es de forma independiente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C (O) R5A, C (O) OR5A, C (O) N (R5AR5B) , N (R5AR5B) ó SO2R5A;

cada R5A es de forma independiente hidrógeno o alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo, opcionalmente sustituidos;

cada R5B es de forma independiente hidrógeno o alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo, opcionalmente sustituidos; y,

n es 0-5.

2. El inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1, donde G1 es N.

3. El inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1, donde G2 es N.

4. El inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1, donde G1 y G2 son ambos N.

5. El inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno.

6. El inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1, donde E1, E2 y E3 son todos CR2.

7. Un inhibidor de transportador de prolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el inhibidor de 25 transportador de prolina es (3’-clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona.

8. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una cápsula o comprimido que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 8.

10. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de transportador de prolina de la reivindicación 7 y 30 un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Una cápsula o comprimido que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 10.


 

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