Compuestos moduladores de sirtuina.

Un compuesto

A) de la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable,

en la que

R19 se selecciona entre:

en la que:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente entre N, CR20 o CR1'; y cada Z14, Z15 y Z16 se seleccionaindependientemente entre N, NR1', S, O, CR20 o CR1'',

cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

en la que:

por lo menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', O o S;

cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S o O;

cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1';

cero a un R20 es un grupo solubilizante; y

cero a un R1' es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R21 se selecciona entre -NR1'-C(O)-, -NR1'-S(O)2-, -NR1'-C(O)-NR1'-, -NR1'-C(S)-NR1'-, -NR1'-C(S)-NR1'-CR1'R1'-,-NR1'-C(O)-CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C(≥NR1')-NR1'-, -C(O)-NR1'-, -C(O)-NR1'-S(O)2-, -NR1'-, -CR1'R1'-, -NR1'-C(O)-CR1'≥CR1'-, -NR1'-S(O)2-NR1'-, -NR1'-C(O)-NR1'-S(O)2-, -NR1'-CR1'R1'-C(O)-NR1'-, -CR1'R1'-C(O)-NR1'-, -NR1'-C(O)-CR1'≥CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C(≥N-CN)-NR1'-, -NR1'-C(O)-CR1'R1'-O-, -NR1'-C(O)-CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'-S(O)2-CR1'R1'-, -NR1'-S(O)2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C(O)-CR1'R1'-; -NR1'-C(O)-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C(S)-NR1'-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C(O)-O-.

Compuestos moduladores de sirtuina.

Antecedentes La familia de genes Reguladores de Información Silenciosos (SIR) representa un grupo de genes altamente conservados en los genomas de organismos que oscilan entre arqueobacterias y una diversidad de eucariotas (Fr y e, 2000) . Las proteínas SIR codificadas están implicadas en diversos procesos que van desde regulación de silenciamiento de genes hasta reparación de DNA. Las proteínas codificadas por miembros de la familia del gen SIR exhiben alta conservación de secuencias en un dominio de núcleo de 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado en esta familia es S. cerevisiae SIR2, implicado en la silenciación de los locus HM que contienen información que especifica el tipo sexual de levadura, los efectos de la posición del telómero y el envejecimiento celular (Guarente, 1999; Kaeberlein et al., 1999; Shore, 2000) . La proteína Sir2 de levadura pertenece a la familia de histona desacetilasas (revisado en Guarente, 2000; Shore, 2000) . El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) (Tsang y Escalante-Semerena, 1998) .

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que utiliza NAD como co-sustrato (Imai et al., 2000; Moazed, 2001; Smith et al., 2000; Tanner et al., 2000; Tanny y Moazed, 2001) . A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están implicadas en la silenciación de genes, Sir2 es insensible a los inhibidores de histona desacetilasa de clases I y II como tricostatina A (TSA) (Imai et al., 2000; Landr y et al., 2000a; Smith et al., 2000) .

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está firmemente unida a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y el nuevo compuesto acetil-ADP ribosa (Tanner et al., 2000; Landr y et al., 2000b; Tanny y Moazed, 2001) . La actividad de la desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial, ya que sus funciones pueden conectar su rol biológico con el metabolismo celular en levadura (Guarente, 2000; Imai et al., 2000; Lin et al., 2000; Smith et al., 2000) . Los homólogos de Sir2 mamíferos tienen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD (Imai et al., 2000; Smith et al., 2000) . La mayoría de la información sobre las funciones mediadas por Sir2 proviene de estudios en levadura (Gartenberg, 2000; Gottschling, 2000) .

Los estudios bioquímicos han demostrado que Sir2 puede desacetilar fácilmente los extremos aminoterminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Las cepas con copias adicionales de SIR2 exhiben mayor silenciación de rDNA y una vida 30% más prolongada. Se ha demostrado recientemente que las copias adicionales del homólogo de SIR2 C. elegans, sir-2.1 y el gen D. melanogaster dSir2 extienden en gran medida la vida en esos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento surgió temprano en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud y la resistencia al estrés de un organismo para aumentar sus probabilidades de sobrevivir a la adversidad.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 conservado en procariotas y eucariotas (P. Onyango et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 99: 13653-13658 (2002) ) . La proteína SIRT3 está dirigida a las crestas mitocondriales mediante un dominio único situado en el término N. SIRT3 posee actividad de desacetilasa dependiente de NAD+ y se expresa de manera ubicua, particularmente en los tejidos metabólicamente activos. Tras la transferencia a las mitocondrias, se cree que SIRT3 es escindida en una forma activa más pequeña por peptidasa de procesamiento de matriz mitocondrial (MPP)

(B. Schwer et al., J. Cell Biol. 158: 647-657 (2002) ) .

Se sabe desde hace más de 70 años que la restricción calórica mejora la salud y extiende la vida de los mamíferos (Masoro, 2000) . La vida de la levadura, al igual que la de los metazoos, se extiende con las intervenciones que se asemejan a la restricción calórica, tal como reducción de glucosa. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más cuando se las restringe de calorías aporta el dato de que los genes SIR2 median efectos de salud beneficiosos de esta dieta (Anderson et al., 2003; Helfand y Rogina, 2004) . Asimismo, las mutaciones que reducen la actividad de la vía dependiente de (PKA) dependiente de cAMP (adenosina 3', 5'-monofosfato) sensible a glucosa de levadura extienden la vida en células de tipo salvaje en cepas sir2 mutantes, demostrando que SIR2 probablemente sea un componente en dirección 3' clave de la vía de restricción calórica (Lin et al., 2001) .

Porcu et al (Trends in Pharmacological Sciences, Elsevier, Haywarth, GB, vol 26, núm.. 2, 2005, pág. 94-103) describen una serie de compuestos que se describen como moduladores de sirtuina.

El documento JP07291976 describe una serie de derivados de imidazo[2, 1-b]tiazol. El documento WO2006122011 describe inhibidores de HCV basados en tiazol.

Sumario En la presente invención se proveen nuevos compuestos moduladores de sirtuina,

En un aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina A) de Fórmula Estructural (XVIII) :

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R19 se selecciona entre:

en la que: cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente entre N, CR20 o CR1'; y

cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente entre N, NR1', S, O, CR20 o CR1', en la que: 10 cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

por lo menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', S o O;

cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S o O;

cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1';

cero a un R20 es un grupo solubilizante; y

cero a un R1' es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'

C (O) -CR1'=CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'S (O) 2-CR1'R1'-, -NR1'-S (O) 2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S) -NR1'CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

donde cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y

R31 se selecciona entre un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con la salvedad que cuando R21 es -NR1'-C (O) -, R31 no es 4-cianofenilo o

y cuando R21 es -NR1'-S (O) 2-, R31 no es 4-metoxifenilo o 4-t-butilfenilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina B) de Fórmula Estructural (XX) :

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R19 se selecciona entre:

en la que: cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente entre N, CR20 o CR1'; y

cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente entre N, NR1', S, O, CR20 o CR1', en la que: cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

por lo menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', O o S;

cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S o O;

cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1';

cero a un R20 es un grupo solubilizante; y

cero a un R1' es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R20a se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'

CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'-S (O) 2-CR1'R1'-, NR1'-S (O) 2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

donde cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y R31 se selecciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto A) de la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R19 se selecciona entre:

en la que:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente entre N, CR20 o CR1'; y cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente entre N, NR1', S, O, CR20 o CR1'',

cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N; en la que: por lo menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', O o S;

cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S o O;

cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1';

cero a un R20 es un grupo solubilizante; y

cero a un R1' es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'C (O) -CR1'=CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'S (O) 2-CR1'R1'-, -NR1'-S (O) 2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S)

NR1'-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y R31 se selecciona entre un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con la salvedad que cuando R

es -NR1'-C (O) -, R31 no es 4-cianofenilo o

y cuando R21 es -NR1'-S (O) 2-, R31 no es 4-metoxifenilo o 4-t-butilfenilo; o B) un compuesto de la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R19 se selecciona entre:

en la que:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente entre N, CR20 o CR1'; y cada Z14, Z15 y Z16 se selecciona independientemente entre N, NR1', S, O, CR20 o CR1', en la que:

cero a dos de Z10, Z11, Z12 o Z13 son N;

por lo menos uno de Z14, Z15 y Z16 es N, NR1', O o S;

cero a uno de Z14, Z15 y Z16 es S o O;

cero a dos de Z14, Z15 y Z16 son N o NR1';

cero a un R20 es un grupo solubilizante; y

cero a un R1' es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R20a se selecciona independientemente entre H o un grupo solubilizante;

R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'

CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'-S (O) 2-CRI'R1'-, -NR1'S (O) 2-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

donde cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y R31 se selecciona entre arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, donde cuando R19 es

y Z10, Z11, Z12 y Z13 son cada uno CH, R20a es un grupo solubilizante; o C) de la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (O) CR1'=CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'-S (O) 2

CR1'R1'-, -NR1'-S (O) 2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

donde cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y 20 R32 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido, donde: cuando R21 es -NH-C (O) -CH2-, R32 no es tien-2-ilo no sustituido; cuando R21 es -NH-C (O) -, R32 no es furan-2-ilo, 5-bromofuran-2-ilo o 2-fenil-4-metiltiazol-5-ilo; cuando R21 es -NH-S (O) 2-, R32 no es naftilo no sustituido o 5-clorotien-2-ilo; o 25 D) de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R21 se selecciona entre -NR1'-C (O) -, -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-C (O) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-, -NR1'-C (S) -NR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-NR1'-, -NR1'-C (=NR1') -NR1'-, -C (O) -NR1'-, -C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-, -CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'=CR1'-, -NR1'-S (O) 2-NR1'-, -NR1'-C (O) -NR1'-S (O) 2-, -NR1'-CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -CR1'R1'-C (O) -NR1'-, -NR1'C (O) -CR1'=CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (=N-CN) -NR1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-O-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-O-, -NR1'S (O) 2-CR1'R1'-, -NR1'-S (O) 2-CR1'R1'- CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -CR1'R1'-; -NR1'-C (O) -CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (S) NR1'-CR1'R1'-CR1'R1'-, -NR1'-C (O) -O-,

donde cada R1' se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y R33 es un fenilo opcionalmente sustituido, donde: cuando R21 es -NR1'-C (O) -, R1' no es H; cuando R21 es -NH-C (O) -CH2 o -NH-C (O) -CH2-O-, R33 no es fenilo no sustituido o 4-halofenilo; y

cuando R21 es -NH-S (O) 2-, R33 es fenilo no sustituido, 2, 4- o 3, 4-dimetilfenilo, 2, 4-dimetil-5-metoxifenilo, 2-metoxi3, 4-diclorofenilo, 2-metoxi-5-bromofenil-3, 4-dioxietilenofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3- o 4-metilfenilo, 4-alcoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-halofenilo, 4-bifenilo o 4-acetilaminofenilo; o E) de la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: R21 se selecciona entre -NH-C (O) - o -NH-C (O) -CH2-; y R33 es fenilo sustituido con a) un grupo -N (CH3) 2 ; b) un grupo CN en la posición 3; 25 c) un grupo -S (CH3) ; o d)

formando un puente entre las posiciones 3 y 4, donde en cualquiera de las opciones (A) , (B) , (C) o (D) , cuando R1' está sustituido, R1' está sustituido con uno o más de -OH, halógeno, -ORa, -O-CORa, -CORa, C (O) Ra, -CN, -NO2, -COOH, -COORa, -OCO2Ra, -C (O) NRaRb, -OC (O) NRaRb, -SO3H, -NH2, - NHRa,

N (RaRb) , -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, - NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON (RaRb) , -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NHRa, C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRc) -NH2, -C (=NRc) -NHRa, -C (=NRc) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRc) -NH2, -NH-C (=NRc) -NHRa, -NH-C (=NRc) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa, -NRd-C (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRc) -NH2, -NRd-C (=NRc) -NHRa, -NRd-C (=NRc)

N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, CRc=CRaRb, CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, - CCRa, -SH, -SOkRa, -S (O) kORa y -NH-C (=NH) -NH2, donde k es 0, 1 o 2;

Ra-Rd son cada uno independientemente un grupo aromático o aromático sustituido alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido; y

-NRaRb, tomados juntos, pueden tener también la forma de un grupo heterocíclico no aromático, sustituido o no sustituido;

donde un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencilo o grupo arilo puede también tener un grupo alifático o alifático sustituido como sustituyente; un grupo alifático sustituido puede también tener un anillo heterocíclico no aromático, un anillo heterocíclico no aromático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como sustituyente; y un grupo heterocíclico no aromático, alifático, sustituido, arilo sustituido o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente.

2. El compuesto según la reivindicación 1, opción (A) que tiene la fórmula:

donde R20 se selecciona entre H o un grupo solubilizante; R21 se selecciona entre -NH-C (O) - o -NH-C (O) -CH2-; y R31 se selecciona entre un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido.

3. El compuesto según la reivindicación 1, opción (A) en el que R19 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo o 30 furanilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R19 es fenilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 1, opción (A) o cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que: R20 se selecciona entre H, -CH2-N (CH3) 2,

6. El compuesto según la reivindicación 1, opción (A) o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que:

R31 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, furilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, naftilo, benzopirazolilo, benzofurilo, quinolinilo, quinoxalinilo o benzotienilo y donde R31 está opcionalmente sustituido.

7. El compuesto según la reivindicación 1, opción (A) o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el que R21 es -NH-C (O) -.

8. El compuesto según la reivindicación 1, opción (B) en el que R19 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo o furilo.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que R19 es fenilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto según la reivindicación 1, opción (B) , la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que: R20a se selecciona entre H, -CH2-N (CH3) 2,

11. El compuesto según la reivindicación 1, opción (B) o cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en el que:

R31 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, furilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, naftilo, benzopirazolilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinoxalinilo o benzotienilo y donde R31 está opcionalmente sustituido.

12. El compuesto según la reivindicación 1, opción (B) o cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 en el que R21 es NH-C (O) -.

13. El compuesto según la reivindicación 1, opción (C) , en el que:

R32 se selecciona entre pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, furilo, piridilo, pirimidinilo o tienilo, y R32 está opcionalmente sustituido y opcionalmente benzocondensado.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que R32 se selecciona entre benzofurilo, metilfurilo, benzotienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, donde dicho metilfurilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirazolilo está opcionalmente benzocondensado y donde R32 está opcionalmente sustituido o adicionalmente sustituido.

15.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R31 o R32 es heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo y tetrazolilo.

16. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que la composición está libre de pirógenos.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

18. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la resistencia a insulina, un

síndrome metabólico, diabetes o sus complicaciones, o para aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto humano, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

19. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para reducir el peso de un sujeto humano, o para prevenir el aumento de peso, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

20. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para prolongar la vida de un sujeto humano que 25 comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

21. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno ocular en un sujeto humano, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

22. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 21, en la que la enfermedad o

trastorno ocular es deterioro de la visión, glaucoma, neuritis óptica, degeneración macular o neuropatía óptica 30 isquémica anterior.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para tratar o prevenir neuropatía inducida por agentes quimioterapéuticos en un sujeto humano, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

24. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa con la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, donde los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, opción A.

25. Un compuesto de fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto de fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable.

FIG. 1

FIG. 2