Compuestos macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula (I)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la quen y n' son, cada uno de forma independiente, 0, 1, 2 o 3;R1 se selecciona de hidroxi y -NHSO2R6;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo, en el que el alquenilo, el alquilo y el cicloalquiloestán cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos halo;

R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo e hidroxi; cada R4 y R4' seseleccionan de forma independiente de alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRaRb;

R5 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclillo yheterociclilalquilo; en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por un gruposeleccionado de alcoxi, haloalcoxi, halo, haloalquilo, ciano y dialquilamino; R6 se selecciona de alquilo, arilo,arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que el alquilo y el cicloalquilo están cadauno opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, cianoalquiloy haloalcoxi; Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo,cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Q es una cadena de C4-8 saturada o insaturada, en la que la cadena está opcionalmente sustituida con uno, dos,tres o cuatro grupos seleccionados de forma independiente de alquilo, halo y haloalquilo, en la que los gruposalquilo y haloalquilo pueden formar opcionalmente un anillo de 3-7 miembros con el átomo de carbono al queestán unidos; y

Z se selecciona de O, CH2 y NRz, en el que Rz se selecciona de hidrógeno y alquilo.

Compuestos macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C

La presente divulgación se refiere de forma general a compuestos antivirales, y más específicamente, se refiere a compuestos que inhiben la función de la proteasa NS3 (también denominada en el presente documento “serina proteasa”) codificada por el virus de la hepatitis C (VHC) , a composiciones que comprenden dichos compuestos y a procedimientos para inhibir la función de la proteasa NS3.

El VHC es un importante patógeno humano que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo (aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1) . Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alga pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. No obstante, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una sustancial fracción de pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga vírica. Por lo tanto, existe una clara y no satisfecha necesidad de desarrollar terapias eficaces párale tratamiento de la infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5’ no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

A lo largo del genoma del VHC hay una heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución por todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo elusiva a pesar de los numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogenia y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. La primera escinde la unión entre NS2 y NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 y actúa de mediadora de todas las posteriores escisiones cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar varias funciones, ya sea actuando de cofactor para la proteasa NS3 como ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de las replicasas víricas. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A es esencial para el procesamiento eficiente de poliproteínas, lo que potencia la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.

Los documentos WO 2008/051514, WO 2007/015787 y US 2007/0027071 se refieren a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. Por tanto, son adecuados para tratar

o prevenir infecciones por el VHC.

La presente divulgación proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3, por ejemplo en combinación con la proteasa NS4A. Además, la presente divulgación describe la administración de un tratamiento de combinación a un paciente, mediante el cual un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, que es efectivo para inhibir la proteasa NS3 del VHC, se puede administrar con otros compuestos que tienen actividad anti VHC.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que n y n’ son, cada uno de forma independiente, 0, 1, 2 o 3; R1 se selecciona de hidroxi y -NHSO2R6; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo, en el que el alquenilo, el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos halo; R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo e hidroxi; y R4 y R4’ se seleccionan de forma independiente de alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y - NRaRb;

R5

se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi, haloalcoxi, halo, haloalquilo, ciano y dialquilamino; R6 se selecciona de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo (cicloalquil) alquilo, heterociclilo -NRaRb;

en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, cianoalquilo y haloalcoxi; R8 y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Q es una cadena de C4-8 saturada o insaturada, en la que la cadena está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de forma independiente de alquilo, halo y haloalquilo, en la que los grupos alquilo y haloalquilo pueden formar opcionalmente un anillo de 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; y Z se selecciona de O, CH2 y NRz, en el que Rz se selecciona de hidrógeno y alquilo.

En una primera realización del primer aspecto, la presente revelación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -NHSO2R6. En una segunda realización del primer aspecto, n y n’ son cada uno 0 o 1. En una tercera realización del primer aspecto, Q es una cadena de C4-7 insustituida saturada y Z es O. En una cuarta realización del primer aspecto, R3 es alcoxi. En una quinta realización del primer aspecto, R2 se selecciona del alquenilo, alquilo sustituido con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido. En una sexta realización del primer aspecto, R5 es alquilo.

En una séptima realización del primer aspecto, la presente revelación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -NHSO2R6; R2 se selecciona del alquenilo, alquilo sustituido con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido; y R5 es alquilo.

En una octava realización del primer aspecto, la presente revelación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n y n’ son, cada uno, 0 o 1; R1 es -NHSO2R6; en el que R6 es cicloalquilo; R2 se selecciona del alquenilo, alquilo sustituido con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido; R3 es alcoxi; R5 es alquilo; Q es una cadena de C4-7 saturada insustituida; y Z e O.

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende el compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera realización del segundo aspecto, la composición comprende además al menos un compuesto adicional que tenga actividad contra el VHC. En una segunda realización del segundo aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del segundo aspecto, el interferón se selecciona de entre interferón alfa-2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa-2A e interferón tau linfoblastoide.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que n y n’ son, cada uno de forma independiente, 0, 1, 2 o 3; R1 se selecciona de hidroxi y -NHSO2R6; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo, en el que el alquenilo, el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos halo; R3 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo e hidroxi; cada R4 y R4’ se seleccionan de forma independiente de alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRaRb; R5 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclillo y heterociclilalquilo; en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de alcoxi, haloalcoxi, halo, haloalquilo, ciano y dialquilamino; R6 se selecciona de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, cianoalquilo y haloalcoxi; Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Q es una cadena de C4-8 saturada o insaturada, en la que la cadena está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de forma independiente de alquilo, halo y haloalquilo, en la que los grupos alquilo y haloalquilo pueden formar opcionalmente un anillo de 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; y Z se selecciona de O, CH2 y NRz, en el que Rz se selecciona de hidrógeno y alquilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es - NHSO2R6.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n y n’ son cada uno 0 o 1.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es una cadena de C4-7 saturada insustituida y Z es O.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es alcoxi.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de alquenilo, alquilo sustituido opcionalmente con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es alquilo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es NHSO2R6; R2 se selecciona de alquenilo, alquilo sustituido opcionalmente con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido; y R5 es alquilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n and n’ son cada uno 0 o 1; R1 es NHSO2R6; en el que R6 es cicloalquilo;

R2 es alquenilo, alquilo sustituido opcionalmente con dos grupos halo y cicloalquilo insustituido; R3 es alcoxi; R5 es alquilo; Q es una cadena C4-7 insustituida saturada; y Z es O.

10. Un compuesto seleccionado de

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

12. La composición según la reivindicación 11, que además comprende un compuesto adicional que tiene actividad contra el VHC.

13. La composición según la reivindicación 12, en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

14. La composición de la reivindicación 13, en la que el interferón se selecciona de interferón alfa-2B, interferón alfa 10 pegilado, interferón consenso, interferón alfa-2A, e interferón tau linfoblastoide.

15. La composición de la reivindicación 12, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T colaboradoras de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y imantadina.

16. La composición de la reivindicación 12, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de la infección por VHC.

17. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por VHC en un paciente.

18. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además administrar al menos un compuesto adicional que tenga actividad contra el VHC como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 antes, después o simultáneamente al compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.