Compuestos de hidroxietilamina sustituidos como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso.

Compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de: **Fórmula**

Compuestos de hidroxietilamina sustituidos como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso.

La invención se refiere en general a compuestos farmacéuticamente activos, a composiciones farmacéuticas y a compuestos para su uso para tratar enfermedades y estados mediados por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, formación de placas en el cerebro y trastornos relacionados.

La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a más de 12 millones de personas ancianas en todo el mundo. La EA representa la mayoría de las demencias diagnosticadas clínicamente tras la edad de 60 años. La EA se caracteriza generalmente por el deterioro progresivo de la memora, el razonamiento, el juicio y la orientación. A medida que progresa la enfermedad, se ven afectadas las capacidades motoras, sensoriales y vocales hasta que hay una alteración global de múltiples funciones cognitivas. La pérdida de función cognitiva se produce gradualmente, conduciendo normalmente a una cognición disminuida de sí mismo, la familia y los amigos. Los pacientes con alteración cognitiva grave y/o a los que se les diagnostica EA en estadio final generalmente permanecen confinados en cama, presentan incontinencia y dependen del cuidado médico. El paciente con EA finalmente muere en de aproximadamente nueve a diez años, en promedio, tras el diagnóstico inicial. Debido a la incapacitación, los efectos generalmente humillantes y en última instancia mortales de la EA, hay una necesidad de tratar eficazmente la EA tras su diagnóstico La EA se caracteriza por dos cambios fisiológicos principales en el cerebro. El primer cambio, la formación de placas de beta amiloide, apoya la “hipótesis de la cascada de amiloide” que expresa la idea de que la EA está provocada por la formación de depósitos característicos de péptido beta amiloide (A-beta) , o fragmentos de A-beta del mismo, en el cerebro (comúnmente denominados “placas” o “depósitos de placas” de beta amiloide) y en vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía de beta amiloide) . El segundo cambio en la EA es la formación de marañas intraneuronales, que consisten en una forma agregada de la proteína tau. Se cree que las placas de amiloide son específicas para la EA, mientras que las marañas intraneuronales también se encuentran en otros trastornos que inducen demencia. Joachim et al., AIz. Dis. Assoc. Dis., 6:7-34 (1992) .

Varios conjuntos de pruebas indican que la deposición cerebral progresiva de A-beta desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la EA y puede preceder a los síntomas cognitivos en años o incluso décadas. Selkoe, Neuron, 6:487 (1991) . Se ha demostrado la liberación de A-beta a partir de células neuronales hechas crecer en cultivo y la presencia de A-beta en líquido cefalorraquídeo (LCR) de tanto individuos normales como pacientes con EA. Seubert et al., Nature, 359:325-327 (1992) . Las autopsias de pacientes con EA han revelado grandes números de lesiones que comprenden estos 2 factores en zonas del cerebro humano que se cree que son importantes para la memoria y la cognición.

Se encuentran números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de los seres humanos más ancianos que no tienen EA clínica. También se encontraron placas que contenían amiloide y angiopatía amiloide vascular en los cerebros de individuos con síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés (HCHCA-H) y otros trastornos neurodegenerativos.

Se ha planteado la hipótesis de que la formación de A-beta es un factor o precursor causante en el desarrollo de EA. Más específicamente, se cree que la deposición de A-beta en zonas del cerebro responsables de factores cognitivos es un factor principal en el desarrollo de EA. Las placas de beta amiloide están compuestas principalmente por péptido amiloide beta (péptido A-beta) . El péptido A-beta se deriva de la escisión proteolítica de una proteína precursora de amiloide transmembrana grande (APP) , y es un péptido que oscila entre aproximadamente 39-42 residuos de aminoácido. Se cree que A-beta 42 (42 aminoácidos de longitud) es el componente principal estos depósitos de placas. Citron, Trends in Pharmacological Sciences, 25 (2) :92-97 (2004) .

Se cree que varias proteasas están implicadas en el procesamiento o escisión de APP, dando como resultado la formación de péptido A-beta. Se cree que la beta secretasa (BACE, también denominada comúnmente memapsina) escinde en primer lugar APP generando dos fragmentos: (1) un primer fragmento del extremo N-terminal (beta APP) y (2) un segundo fragmento C-99, que posteriormente se escinde por la gamma secretasa generando el péptido Abeta. Se ha encontrado también que APP se escinde por la alfa-secretasa produciendo alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formación de placas de beta-amiloide. Esta ruta alternativa excluye la formación de péptido A-beta. Se encuentra una descripción del procesamiento proteolítico de fragmentos de APP, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 5.441.870, 5.712.130 y 5.942.400.

BACE es una enzima aspartil proteasa que comprende 501 aminoácidos y es responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión específico de beta-secretasa. BACE está presente en dos formas, BACE 1 y BACE 2, designadas así dependiendo del sitio de escisión específico de APP. Se describe la beta secretasa en Sinha et al., Nature, 402:537-554 (1999) (p510) y la solicitud PCT WO 2000/17369. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por BACE. Además, se cree que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión de beta secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la producción de A-beta. Sabbagh, M. et al., AIz. Dis. Rev. 3:1-19 (1997) . Por tanto, la inhibición de la actividad enzimática de BACE es deseable para el tratamiento de EA.

Estudios han mostrado que la inhibición de BACE puede estar vinculada al tratamiento de EA. Ratones deficientes en BACE1 no han podido producir A-beta. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos de cerebro en comparación con animales control (Luo et al., Nature Neuroscience, 4:231 - 232 (2001) ) . Esta prueba apoya además el concepto de que la inhibición de la actividad beta secretasa y una reducción correspondiente de A-beta en el cerebro debe proporcionar un método terapéutico para el tratamiento de EA y otros trastornos relacionados con placas o beta amiloide.

Se han tomado varios enfoques para tratar potencialmente la EA y trastornos relacionados con placas. Un enfoque ha sido intentar reducir la formación de placa en el cerebro, inhibiendo o reduciendo la actividad de BACE. Por ejemplo, cada una de las siguientes publicaciones PCT: WO 03/045913, WO 04/043916, WO 03/002122, WO

03/006021, WO 03/002518, WO 04/024081, WO 03/040096, WO 04/050619, WO 04/080376, WO 04/099376, WO 05/004802, WO 04/080459, WO 04/062625, WO 04/042910, WO 05/004803, WO 05/005374, WO 03/106405, WO 03/062209, WO 03/030886, WO 02/002505, WO 01/070671, WO 03/057721, WO 03/006013, WO 03/037325, WO 04/094384, WO 04/094413, WO 03/006423, WO 03/050073, WO 03/029169 y WO 04/000821 describen inhibidores de BACE, útiles para tratar EA y otros trastornos mediados por beta-secretasa.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para la modulación de la actividad beta secretasa. Para ese fin, los compuestos de la invención son útiles para la regulación o reducción de la formación de péptido A-beta y, en consecuencia, la regulación y/o reducción de la formación de placas de beta amiloide en el cerebro. Por consiguiente, los compuestos son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos mediados por placas y/o beta secretasa. Por ejemplo, los compuestos son útiles para la profilaxis y/o el

tratamiento de EA aguda y/o crónica y otras enfermedades o estados que implican la deposición o acumulación de péptido beta amiloide, y la formación de placa, en el cerebro.

La presente invención se refiere a un compuesto, y a sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

33 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4-il) amino) 1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

34 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4-il) amino) 1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

35 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -6- (2-metilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

33 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

34 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

35 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -6- (2-metilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

36 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-butin-1-il) -3, 5-difluorobenzamida

37 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-butin-1-il) -5-oxotetrahidro-2-furancarboxamida

38 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) acetamida

39 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( (6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

40 1-ciclobutil-N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -5-oxo-3-pirrolidincarboxamida

41 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( (6’- (2, 2-dimetilpropil) -3, 3-difluoro-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

42 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) propanamida

43 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) butil) acetamida

44 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (metilamino) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

45 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -8’- (dimetilamino) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

46 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (1-pirrolidinil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

47 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (metilamino) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

48 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -8’- (dimetilamino) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

49 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (1-pirrolidinil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

50 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1R, 2R, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -2-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

51 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1S, 2S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -2-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

52 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1S, 2R, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -2-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

53 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1R, 2S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -2-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

54 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1R, 2S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -2-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) butil) acetamida

55 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2-ciano-2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

56 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-fluoro-3-piridincarboxamida

57 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3-piridazincarboxamida

58 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4-fluorobenzamida

59 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) benzamida

60 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3, 4-difluorobenzamida

61 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3, 5-difluorobenzamida

62 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-fluoro-2-piridincarboxamida

63 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3

b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -6- (metiloxi) -3-piridincarboxamida

64 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3-fluorobenzamida

65 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida

66 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -6-fluoro-3-piridincarboxamida

67 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoro-3-piridincarboxamida

68 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-pirimidincarboxamida

69 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3-difluorobenzamida

70 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 4-difluorobenzamida

71 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1’-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 5-difluorobenzamida

72 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 6-difluorobenzamida

73 N- ( (1S) -1- (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3, 4-trifluorobenzamida

74 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3, 5-trifluorobenzamida

75 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3, 6-trifluorobenzamida

76 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4- (metiloxi) -3-piridincarboxamida

77 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 4, 5-trifluorobenzamida

78 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 4, 6-trifluorobenzamida

79 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3, 4, 5’-trifluorobenzamida

80 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (3-fluoro-2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

81 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -2, 2-dimetilpropil) acetamida

82 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- ( (1R) -1-fluoro-2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

83 N- ( (1S, 2R) -1- (2-ciclobutilidenetil) -3- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -2-hidroxipropil) acetamida

84 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-butin-1-il) acetamida

85 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-butin-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

86 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-pentin-1-il) acetamida

87 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-pentin-1-il) -2- (metiloxi) propanamida

88 (S) -N ( (2R, 3S) -1 ( (S) -2, 2-espirociclobutano-6-neopentil-3’, 4’-dihidro-2H-pirano[2, 3-b]piridin]-4’ilamino) -2-hidroxihept-5-in-3-il) -5-oxo-tetrahidrofuran-2-carboxamida

89 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-pentin-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

90 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoroacetamida

91 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3- (metiloxi) propanamida

92 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) tetrahidro-2-furancarboxamida

93 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-isoxazolcarboxamida

94 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 2, 2-trifluoroacetamida

95 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3

b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) propanamida

96 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3-piridincarboxamida

97 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-tiazol-5-carboxamida

98 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-pirazincarboxamida

99 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluorobenzamida

100 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-metil-3-buten-1-il) -2-fluoroacetamida

101 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-metil-3-buten-1-il) -2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-carboxamida

102 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-benzodioxol-5-carboxamida

103 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-benzodioxol-4-carboxamida

104 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-carboxamida

105 ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) carbamato de 1, 3-tiazol-5-ilmetilo

106 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

107 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-iI) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

108 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-fluoro-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-penten-1-il) -5-oxotetrahidro-2furancarboxamida

109 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-fluoro-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-penten-1-il) acetamida

110 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-fluoro-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-penten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

111 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoroacetamida

112 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1s, 3S, 4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3-hidroxi-3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-oxotetrahidro-2-furancarboxamida

113 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1r, 3S, 4’S) -3-ciano-6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

114 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (1r, 3S, 4’S) -3-ciano-6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

115 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (2s, 3’S, 4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3’-hidroxi-3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-iI) acetamida

116 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (2r, 3’R, 4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -3’-hidroxi-3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-iI) acetamida

117 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (2r, 3’R, 4S) -6-bromo-3’-hidroxi-3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

118 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (2s, 3’S, 4S) -6-bromo-3’-hidroxi-3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

119 (S) -N- ( (2R, 3S) -1- ( (S) -2, 2-espirociclobutil-6- (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H-pirano[2, 3-c]piridin-4ilamino) -2-hidroxihex-5-en-3-il) -5-oxo-tetrahidrofuran-2-carboxamida

120 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-difluoropropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

121 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-difluoropropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

122 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- ( (2S) -3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) acetamida

123 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- ( (2S) -3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2 (metiloxi) acetamida

124 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- ( (2R) -3, 3, 3-trifluoro-2-metiIpropil) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2 (metiloxi) acetamida

125 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4’S) -6’- ( (2R) -3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) etil) -3-buten-1-iI) acetamida

126 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -7’-fluoro-6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) acetamida

127 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -7’-fluoro-6’- (2-metilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) propanamida

128 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-tiofencarboxamida

129 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-oxazol-4-carboxamida

130 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-isotiazolcarboxamida

131 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida

132 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

133 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-tiazol-2-carboxamida

134 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida

135 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -5-fluoro-3-tiofencarboxamida

136 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 2-difluoropropanamida

137 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3, 3, 3-tetrafluoropropanamida

138 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 3, 3, 3-tetrafluoropropanamida

139 (1R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 2-difluorociclopropanocarboxamida

140 (1S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2, 2-difluorociclopropanocarboxamida

141 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoro-2-metilpropanamida

142 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoro-2-feniletanamida

143 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoro-2-feniletanamida

144 2- ( (1, 1-dimetiletil) oxi) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano1, 2’-pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) acetamida

145 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- ( (1-metiletil) oxi) acetamida

146 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) butanamida

147 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (metiloxi) butanamida

148 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoropropanamida (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-fluoropropanamida

149 (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3-metil-2- (metiloxi) butanamida

150 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -3-metil-2- (metiloxi) butanamida

151 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -1- (metiloxi) ciclopropanocarboxamida

152 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4- (1-piperidinilcarbonil) -2-morfolincarboxamida (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4- (1-piperidinilcarbonil) -2-morfolincarboxamida

153 (1R, 2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (etiloxi) ciclopropanocarboxamida (1S, 2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (etiloxi) ciclopropanocarboxamida

154 (1R, 2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (etiloxi) ciclopropanocarboxamida

(1S, 2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2- (etiloxi) ciclopropanocarboxamida

155 (2R) -4-acetil-N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-morfolincarboxamida (2S) -4-acetil-N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’pirano[2, 3-b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-morfolincarboxamida

156 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4- (2-metilpropanoil) -2-morfolincarboxamida (2S) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3b]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -4- (2-metilpropanoil) -2-morfolincarboxamida

2. Compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

208 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -8- (1H-imidazol-1-il) -6- (2-metilpropil) -3, 4dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2-metoxipropanamida

209 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -8- (1H-imidazol-1-il) -6- (2-metilpropil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno2, 1’-ciclobutan]-4-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

210 (2R) -N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -6- (2-metilpropil) -8- (1, 3-tiazol-2-il) -3, 4dihidroespiro[cromeno-2, 1’-ciclobutan]-4-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2-metoxipropanamida

212 N- ( (1S) -1- ( (1R) -1-hidroxi-2- ( ( (4S) -6- (2-metilpropil) -8- (1, 3-tiazol-2-il) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) etil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

215 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (1, 3-tiazol-2-il) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

216 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (1H-imidazol-1-il) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

217 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (1, 3-tiazol-5-il) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

218 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (1H-imidazol-5-il) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

219 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (4-piridinil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

220 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4S) -6- (2, 2-dimetilpropil) -8- (3-piridinil) -3, 4-dihidroespiro[cromeno-2, 1’ciclobutan]-4-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2-metoxiacetamida

237 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (1-metil-1H-imidazol-2-il) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2metoxiacetamida

238 N- ( (1S) -1- ( (1R) -2- ( ( (4’S) -6’- (2, 2-dimetilpropil) -8’- (1-metil-1H-imidazol-5-il) -3’, 4’dihidroespiro[ciclobutano-1, 2’-pirano[2, 3-c]piridin]-4’-il) amino) -1-hidroxietil) -3-buten-1-il) -2metoxiacetamida

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto.

5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en la reducción de los niveles de péptido beta amiloide en el líquido cefalorraquídeo o en el cerebro de un sujeto.

6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en la reducción de la formación de placa en el cerebro 10 de un sujeto.

7. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de alteración cognitiva, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo de cuerpos de Lewy

difusos de la enfermedad de Alzheimer o una combinación de los mismos en un sujeto.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de péptido beta amiloide en el líquido cefalorraquídeo o en el cerebro de un sujeto.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para reducir la formación de placa en el cerebro de un sujeto.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de alteración cognitiva, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo de cuerpos de Lewy difusos de la enfermedad de Alzheimer o una combinación de los mismos en un sujeto.