Compuestos heterocíclicos antivirales.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

en la que:

X1 es N y X2,

X3 y X4 son CR5; o

X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CR5; o

X1, X2 y X4 son CR5 y X3 es N; o

X1 y X4 son N y X2 y X3 son CR5; o

X1, X2, X3 y X4 son CR5;

R1 es (a) un resto heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-pirazin-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-ona-5-ilo, 6-oxo-1,6-dihidro- [1,2,4]triazin-5-ilo, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-2(H)-piridin-1-ilo, 6-oxo-6H-piridazin-1-ilo, 6- oxo-6H-pirimidin-1-ilo y 2-oxo-2H-pirazin-1-ilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-3)-alquilo C1-3, alcoxi C1-6, X1(CH2)1-6CO2H o X1- (CH2)2-6NRgRh; o

(b) un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin- 1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo y 2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halógeno;

R3 es (a) arilo, (b) heteroarilo, dicho arilo o dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquil-carbamoílo, (CH2)0-3CO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6, o (c) NRaRb, (d) hidrógeno,

(e) halógeno o (f) -X (R7)[C(R6)2-6NReRf en el que X es O o NR7, y R7 es hidrógeno o alquilo C2-4, R6 es con independencia de cada aparición hidrógeno, alquilo C1-3 o dos restos R6 sobre el mismo átomo de C son alquileno C2-5 o

dos restos R6 sobre diferentes átomos de carbono son alquileno C1-4;

Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica sustituida con independencia de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-6, halógeno y (CH2)nNReRf;

Rc y Rd son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SO2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, (e) (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6 o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl, (alquil C1-3)-carbamoílo o di(alquil C1-3)-carbamoílo;

Re y Rf son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SO2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, (e) (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6 o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl;

Ri y Rj son (i) con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o (CH2)2-6NRgRh o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRk y Rk es hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1-3 o alquilsulfonilo C1-3;

R4 es hidrógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo C3-5, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c en los que

(i) R4a, R4b y R4c se eligen con independencia entre alquilo C1-3, CD3, alcoxi C1-2, fluoralquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, ciano e hidroxi; o

(ii) tomados juntos, R4a y R4b juntos son alquileno C2-4 y R4c es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, halógeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoralquilo C1-2 o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 3-oxetanilo o un tetrahidrofuran-2-ilo;

R5 es con independencia de cada aparición hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;

R8, Rg y Rh son con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-3;

Rk y Rl son (i) con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-6 o (ii) junto con el nitrógeno al que están unidos Rk y Rl forman una amina cíclica;

n es con independencia de cada aparición un número de cero a tres; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos heterocíclicos antivirales

La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos de la fórmula I y ciertos derivados de los mismos, que son inhibidores de la polimerasa viral de RNA dependiente de RNA. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de las infecciones virales de RNA dependientes de RNA. Son especialmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV), como inhibidores de la replicación del HCV y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C.

El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 32, 98-112, 2). Los pacientes infectados con el HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis de hígado y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de hígado.

Se ha clasificado el HCV como perteneciente al grupo de los virus llamados Flavivirídae que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flavivirídae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 3, 931-959, 1996). El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. El genoma vírico contiene una región 5 no traducida (UTR), un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de síntesis de una poliproteína, de aproximadamente 311 aminoácidos y una región 3 UTR corta.

Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 3% de la secuencia del DNA. Se han diferenciado más de 3 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 7% de los individuos infectados tienen la infección de tipo 1a y 1b. El tipo 1b es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15, 41-63, 1995). Lamentablemente, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. 13, 223-235, 2).

Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína de núcleo de nucleocápside (C) y dos glucoproteínas de envoltura, la E1 y la E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de zinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de RNA dependiente de RNA. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5) continúa siendo desconocida. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de RNA del HCV intervienen en la replicación del RNA.

Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver Dis. 19, 5, 1999; Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 8-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 3(3), 247-253, 23; P. Hoffmann y col., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-22), Exp. Opin. Ther. Patents 13(11), 177-1723, 23; M.P. Walker y col., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 12(8), 1269-128, 23;

S.-L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867- 881, 22; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ.- Infect. Dis. 3(3), 27-219, 23.

La ribavirina (amida del ácido 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-d¡hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-

carboxílico; Virazole®) es un análogo de nucleósido sintético antivírico de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad in vitro contra diversos virus de DNA y RNA incluidos los Flavivirídae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S14-S114, 2). Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 4% de los pacientes, pero no reduce los niveles de HCV-RNA en suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que, por acción de la adenosina-desaminasa, se convierte en la ribavirina en los hepatocitos (ver J.Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 17(1), 33-9, 26).

Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección vírica. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones: el tipo 1 influye a varios interferones alfa y un interferón beta; el tipo 2 incluye al interferón gamma. Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección de novo. Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-RNA del suero hasta

niveles indetectables. Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son transitorios. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 7% y únicamente un 1-15% presenta una respuesta virológica persistente, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, lugar citado).

Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derlvatlzaclón química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas

sustancialmente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 4 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b con un monometoxi-PEG de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap. 24(9), 1363-1383, 22; A. Kozlowski y J.M. Harris, J. Control. Release 72, 217-224, 21).

La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón a es la terapia óptima actual para el HCV. Combinando la ribavirina con el PEG-IFN (ver más abajo) se obtiene una respuesta vírica persistente en un 54-56% de los pacientes con el tipo 1 del HCV. El SVR se aproxima al 8% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado). Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-a y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento sostenido con ribavirina.

Ahora se ha identificado un gran número de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de RNA dependiente de RNA es absolutamente esencial para la replicación del genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos.

Los inhibidores nucleósidos pueden actuar ya sea como terminadores de cadena, ya sea como inhibidores competidores que interfieren en la fijación de nucleótidos sobre la polimerasa. Para actuar como terminador de cadena, el análogo de nucleósido tiene que absorberse en la célula in vivo y convertirse in vivo en un trifosfato para competir por el sitio de fijación del nucleótido de polimerasa. Esta conversión en el trifosfato viene mediada normalmente por quinasas celulares, que conllevan limitaciones adicionales a cualquier nucleósido. Además, este requisito para fosforilación limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV en ensayos de base celular (J.A. Martin y col., patente US-6,846,81; C. Pierra y col., J. Med. Chem. 49(22). 6614- 662, 26; J.W. Tomasslni y col., Antlmlcrob. Agents and Chemother. 49(5), 25, 25; J.L. Clark y col., J. Med. Chem. 48(17), 25, 25).

Los compuestos de la presente invención y sus formas isómeras y sus sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

R

R

,R

.3

(I)

en la que:

X1 es N y X2, X3 y X4 son CR5; o X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CR5; o X1, X2 y X4 son CR5 y X3 es N; o X1 y X4 son N y X2 y X3 son CR5; o X1, X2, X3 y X4 son CR5;

R1 es (a) un resto heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 2-oxo-1,2-dih¡dro-piridin-3-ilo, 3-oxo-3,4-

dlhldro-plrazln-2-ilo, 3-oxo-2,3-d¡h¡dro-p¡rldazin-4-¡lo, 2-oxo-1,2-dihidro-p¡rimidin-4-ona-5-ilo, 6-oxo-1,6-dihidro- [1,2,4]triazin-5-ilo, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilo, 2-oxo-2(H)-piridin-1 -ilo, 6-oxo-6H-piridazin-1 -ilo, 6- oxo-6H-pirimidin-1 -ilo y 2-oxo-2H-pirazin-1-ilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci_3, hidroxialquilo Ci_6, (alcoxi Ci_3)-alquilo C1.3, alcoxl Cve, X1(CH2)i-6C2H oX1- (CH2)2-6NRgRh; o

(b) un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-l-ilo, 2-oxo- imidazolidin-1 -ilo, 2-oxo-p¡per¡d¡n-1-¡lo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2,6-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1 -ilo, 2,4-dloxo- 1,2,3,4-tetrahidro-pirim¡din-5-¡lo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -ilo y 2,4-dioxo-tetrahidro-pirlmidin-1 -ilo;

R2 es hidrógeno, alcoxl Ci.6, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, haloalcoxi Ci_6 o halógeno;

R3 es (a) arllo, (b) heteroarilo, dicho arllo o dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyeles elegidos entre el grupo formado por hldroxl, alcoxl C-i.6, alquilo Ci-e, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi Ci-6)-carbonllo, carbamoílo, N-alqu¡lcarbamoílo, N,N-d¡alqu¡l-carbamoílo, (CH2)-3CO2H, S2NH2, alquilsulfinilo C-i-e y alquilsulfonilo Ci_6, o (c) NRaRb, (d) hidrógeno,

(e) halógeno o (f) -X (R7)[C(R6)2.6NReRf en el que X es O o NR7, y R7 es hidrógeno o alquilo C2.4, R6 es con independencia de cada aparición hidrógeno, alquilo C1.3 o dos restos R6 sobre el mismo átomo de C son alquileno C2.5 o

dos restos R6 sobre diferentes átomos de carbono son alquileno C1.4;

Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica sustituida con independencia de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1.6, halógeno y (CH2)nNReRf;

Rc y Rd son con independencia hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, acilo C1.6, S2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C-i-e, (c) cicloalquilo C3.7, (d) (cicloalquil C3.7)-alquilo C1.3, (e) (alcoxi Ci-6)-alquilo Ci.6 o (f) S2[C(R9)2]o.6NRkRl, (alquil Ci.3)-carbamoílo o di(alquil i.3)-carbamoílo;

Re y Rf son con independencia hidrógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, acilo Ci.6, S2R8, en el que R8 es (a) alquilo Ci_6, (b) haloalquilo Ci.6, (c) cicloalquilo C3.7, (d) (cicloalquil C3.7)-alquilo C1.3, (e) (alcoxi Ci.6)-alquilo Ci_6 o (f) S2[C(R9)2]o-6NRkR';

R' y RJson (i) con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o (CH2)2.6NRgRh o (¡i) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRk y Rk es hidrógeno, alquilo C1.3, acilo C1.3 o alquilsulfonilo C1.3;

R4 es hidrógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo C3.5, halógeno, alcoxl Ci-e, haloalcoxi C1.3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c en los que

(i) R4a, R4b y R4c se eligen con independencia entre alquilo C1.3, CD3, alcoxl Ci_2, fluoralqullo Ci_2, hidroxialquilo C1.3, ciano e hidroxi; o

(¡i) tomados juntos, R4a y R4b juntos son alquileno C2.4 y R4c es hidrógeno, alquilo Ci_3, alcoxl Ci_2, halógeno, hidroxialquilo C1.3, ciano o fluoralquilo C-|.2 o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 3-oxetanllo o un tetrahidrofuran-2-llo;

R5 es con independencia de cada aparición hidrógeno, halógeno, alcoxi Ci_6 o alquilo Ci.6;

R8, R9 y Rh son con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo Ci_3;

Rky R'son (i) con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo C1.6 o (ii) junto con el nitrógeno al que están unidos Rk y R1 forman una amina cíclica; n es con independencia de cada aparición un número de cero a tres; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es N y X2, X3 y X4 son CR5 y R3 es (a) fenilo sustituido por lo

menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo o 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-ilo o 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci_3 o alcoxi C-|.6 y R3 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4, en el que n es el número cero o uno.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R4 es CR4aR4bR4c y (a) R4a, R4b y R4c son CH3, CD3 o flúor o R4a y R4b juntos son alquileno C2 y (b) R4c es alquilo Ci_3, alcoxi Ci_2, halógeno, hidroxialquilo C1.3, ciano o fluoralquilo

Cl-2.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es NRaRb y R4 es CR4aR4bR4c y (a) R4a, R4b y R4c son CH3, CD3 o flúor o R4a y R4b juntos son alquileno C2 y (b) R4c es alquilo Ci_3, alcoxi Ci_2, halógeno, hidroxialquilo C1.3, ciano o fluor-alquilo Ci_2.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que NRaRb junto es una amina cíclica sustituida por (CH2)nNReRf en el que n es un número de cero a dos; y R® y Rf son con independencia hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, S2R8 en el que R8 es (a) alquilo Ci.6, (b) haloalquilo Ci.6, (c) cicloalquilo C3.7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo Ci_3, (e) (alcoxi Ci-6)-alquilo C1.6.

7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero y R1 es 6-oxo-1,6-dihidro-[1,2,4]tr¡azin-5-ilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero y R1 es 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CR5 y R3 es (a) fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

1. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 es 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo o 2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1 -ilo o 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.3 o alcoxi Ci.6 y R3 es fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4, en el que n es el número cero o uno.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es CR4aR4bR4c y (a) R4a, R4b y R4c son CH3, CD3 o flúor o R4a y R4b juntos son alquileno C2 y (b) R4c es alquilo C1.3, alcoxi Ci_2, halógeno, hidroxialquilo Ci_3, ciano o fluoralquilo

Cl-2.

12. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que NRaRb junto es una amina cíclica sustituida por (CH2)nNReRf, en el que n es un número de cero a dos; y Re y R son con independencia hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, S2R8 en el que R8 es (a) alquilo C1.6, (b) haloalquilo Ci.6, (c) cicloalquilo C3.7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo C1.3, (e) (alcoxi Ci_6)-alqu¡lo C1.6.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2 y X4 son CR5 y X3 es N.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R3 es (a) fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 y X4 son N y X2 y X3 son CR5.

16. Un compuesto según la reivindicación 15 en el que R3 es (a) fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1, X2, X3 y X4 son CR5.

18. Un compuesto según la reivindicación 17 en el que R3 es (a) fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es N y X2, X3 y X4 son CR5, R1 es 2,6-dioxo-tetrahidro- pirimidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo o 2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo; y R3 es (a) fenilo sustituido por lo menos por (CH2)nNRcRd en la posición 4 y en el que n es cero o (b) NRaRb.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre la lista formada por: N-(4-[6-tert-butil-2-metoxi-8-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-(4-[7-tert-butil-5-(5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-(1-[7-tert-butil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-pipericlin-4-il}-metanosulfonamida; N-((S)-1-[7-tert-butil-5-(5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-pirrolidin-3-ilmetil}-metano-sulfonamida; N-(1-[7-tert-butil-5-(5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-piperidin-4-il}-metanosulfonamida;

N-[4-[7-tert-but¡l-5-(2-oxo-1,2-dihidro-pir¡d¡n-3-¡l)-qu¡noxalin-2-il]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

N-[4-[7-tert-but¡l-5-(2-oxo-1,2-dihidro-pir¡d¡n-3-¡l)-qu¡noxalin-2-il]-3-cloro-fenil}-metanosulfonamida;

N-[4-[7-tert-but¡l-5-(2-oxo-1,2-dihidro-pir¡d¡n-3-¡l)-qu¡noxalin-2-il]-3-fluor-fenil]-metanosulfonamida;

N-[4-[7-tert-but¡l-5-(6-metoxi-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-quinoxal¡n-2-¡l]-3-cloro-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[4-[7-tert-but¡l-3-metil-5-(2-oxo-1,2-dih¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinoxal¡n-2-¡l]-fenil}-metanosulfonamida;

N-[4-[7-tert-but¡l-5-(6-metoxi-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-quinoxal¡n-2-¡l]-3-fluor-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(5-fluor-2-oxo-1,2-dih¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinolin-3-¡l]-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[1-[6-tert-but¡l-8-(5-fluor-2-oxo-1,2-dih¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinolin-3-¡l]-p¡peridin-4-il}-metanosulfonam¡da;

N-[4-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinol¡n-3-¡l]-fenil}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(5-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-metox¡-qu¡nol¡n-3-il]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

3-(3-bromo-6-tert-butil-5-metoxi-quinolin-8-¡l)-1 H-piridin-2-ona;

3-(6-tert-but¡l-5-metoxi-quinolin-8-il)-1 H-pir¡din-2-ona;

N4(S)-1-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-quinol¡n-3-¡l]-pirrolid¡n-3-¡lmetil}-metanosulfonam¡da;

N-{1-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinolin-3-¡l]-azetidin-3-ilmet¡l}-metanosulfonamida;

N-[4-(8-bromo-6-tert-butil-5-metoxi-quinolin-3-¡l)-fen¡l]-metanosulfonam¡da;

N-{4-[6-tert-but¡l-8-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-5-metox¡-qu¡nolin-3-il]-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[1-[6-tert-but¡l-4-cloro-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-qu¡nol¡n-3-il]-azet¡d¡n-3-ilmetil}-metano-

sulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(5-fluor-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-metoxi-qu¡nol¡n-3-il]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

N-[4-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-qu¡nol¡n-3-il]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-metox¡-qu¡nolin-3-¡l]-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(3-fluor-piridin-4-il)-5-metox¡-qu¡nol¡n-3-¡l]-fenil}-metanosulfonam¡da;

N-[4-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(2-oxo-tetrah¡dro-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-quinolin-3-¡l]-fenil}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(dioxo-tetrahidro-pir¡m¡d¡n-1-¡l)-5-metox¡-quinolin-3-¡l]-fenil}-metanosulfonamida;

N-[4-[8-(2,4-d¡oxo-tetrahidro-pirimidin-1-¡l)-5-metox¡-6-tr¡fluormetil-qu¡nol¡n-3-il]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

N-{(S)-1-[6-tert-butil-8-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-5-metox¡-qu¡nolin-3-¡l]-p¡rrolidin-3-¡lmet¡l}-metano-

sulfonamida;

N-{4-[6-[1,1-d¡(met¡l-d3)et¡l-2,2,2-d3]-5-metox¡-8-(2-oxo-1,2-d¡hidro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-qu¡nol¡n-3-il]-fenil}-metano-sulfonam¡da;

y

N-{4-[8-(d¡oxo-tetrahidro-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-5-metox¡-6-(2,2,2-tr¡fluor-etil)-qu¡nol¡n-3-¡l]-fen¡l}-metanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre la lista formada por:

N-{4-[6-tert-butil-2-metoxi-3-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-8-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[7-tert-butil-5-(4-metanosulfonilamino-fenil)-quinoxalin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-8-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-5-metoxi-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

ácido 2-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-benzoico;

N-{4-[7-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-metil-quinoxalin-2-il]-3-cloro-fenil}-metano-sulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-8-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[7-tert-butil-3-metil-5-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-3-cloro-fenil}-metano-sulfonamida;

N-{4-[7-tert-butil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinoxalin-2-il]-3-ciano-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[7-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-quinoxalin-2-il]-3-ciano-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-2-fluor-fenil}-metanosulfonamida;

N-{(S)-1-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-pirrolidin-3-ilmetil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-morfolin-2-ilmetil}-metanosulfonamida;

N-{1-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-piperidin-3-ilmetil}-metanosulfonamida;

2-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-5-metanosulfonilamino-benzoato de metilo;

N-{4-[8-(4-metanosulfonilamino-fenil)-5-metoxi-6-trifluor-metil-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-[6-tert-butil-3-(4-metanosulfonilamino-fenil)-5-metoxi-quinolin-8-il]-acetamida;

ácido 2-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-5-metanosulfonilamino-benzoico;

N-{4-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-morfolin-2-ilmetil}-metanosulfonamida;

N-{1-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-3-metil-pirrolidin-3-ilmetil}-metano-sulfonamida;

N-{3-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida;

N-{3-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1l2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-propil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-but-3-inil}-metanosulfonamida;

N-(3-{[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-p¡ridin-3-il)-quinolin-3-il]-metanosulfonil-amino}-propil)-

metanosulfonamida;

{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenilJ-amida del ácido prop-2-eno-1- sulfónico;

{4-[6-tert-butil-5-metoxi-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenilJ-amida del ácido 2,3-dihidroxi- propano-1-sulfónico;

N-{5-[6-tert-butil-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-furan-2-ilmetil}-metanosulfonamida;

N-{4-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-il)-quinol¡n-3-¡l]-but-3-¡n¡l}-metanosulfonamida;

N-[1-[6-tert-but¡l-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dih¡dro-p¡ridin-3-¡l)-quinolin-3-il]-4,4-dimet¡l-pirrolidin-3-¡lmet¡l}-

metanosulfonamida;

N-[1-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-qu¡nolin-3-¡l]-3-metil-pirrolid¡n-3-¡lmetil}- 5 metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(6-h¡droximetil-2-oxo-1,2-dih¡dro-piridin-3-¡l)-5-metoxi-qu¡nol¡n-3-il]-fenil}-metano-sulfonamida;

N-[(E)-4-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-quinol¡n-3-il]-but-3-enil}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(d¡oxo-tetrahidro-pirim¡d¡n-1-il)-qu¡nol¡n-3-¡l]-fen¡l}-metanosulfonamida;

N-[4-[6-tert-but¡l-8-(5-fluor-2-metoxi-6-oxo-1,6-dih¡dro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-metox¡-qu¡nolin-3-il]-fenil}-metano-sulfonam¡da;

N-{(S)-1-[6-tert-but¡l-5-metoxi-8-(6-metox¡metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-¡l)-quinolin-3-il]-pirrolidin-3-ilmet¡l}-

metanosulfonamida; y

N-{(S)-1-[6-tert-butil-8-(6-hidroximetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-5-metox¡-quinolin-3-il]-plrrolidin-3-ilmetil}- metanosulfonamida; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 para tratar una infección por HCV.

23. Un compuesto de conformidad con la reividnciación 22 en combinación con por lo menos un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV para tratyar uina infección por

HCV.

24. El uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección del HCV.

25. Una composición que contiene un compuesto según la reivindicación 1 mezclado por lo menos con un vehículo,

diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.