Compuestos heterocíclicos 2-cianofenil-condensados y composiciones y usos de los mismos.

Un compuesto según la fórmula 1:**Fórmula**

en el que:

R1 es cicloalquilo,

cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 ocuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo,benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh,COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N-(4-Me-piperidino), NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe,CH≥CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o

cuando R1 es **Fórmula**

Compuestos heterocíclicos 2-cianofenil-condensados y composiciones y usos de los mismos.

CAMPO

Se proporcionan en la presente memoria compuestos heterocíclicos condensados de la clase tetrahidropirido[4, 3d]pirimidinas y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. También se proporcionan dichos compuestos para uso en métodos para prevenir y/o tratar enfermedades en mamíferos, tales como (pero no limitadas a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto agudo de miocardio, síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático) , trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad del intestino inflamado y trastornos autoinmunitarios y activar la neuroprotección, usando los compuestos heterocíclicos condensados y las composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente memoria.

ANTECEDENTES

Se buscan estrategias terapéuticas para el tratamiento eficaz del dolor y trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.

La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional, Número WO 02/08221 desvela diarilpiperazina y compuestos relacionados que se supone que son útiles en el tratamiento de estados de dolor crónico y agudo, escozor e incontinencia urinaria.

La Patente Internacional WO 02/053558 describe algunos derivados de quinazolona como antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1A/B y las Patentes Internacionales WO 03/076427 y WO 04/041259 describen ambas compuestos de la misma clase para uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina. La Patente Internacional WO 04/56774 describe algunos análogos de arilamida del ácido bifenil-4-carboxílico sustituida con posible aplicación como moduladores de los receptores. También, la Patente Internacional WO 03/104230 describe algunos derivados de pirimidina bicíclicos y la Solicitud de Patente de EE.UU. Publicada Nº de Serie 20030092908 y la patente internacional WO 02/087513 describen inhibidores de PDE7 heterocíclicos condensados.

Las Patentes de EE.UU. Nos. 3.424.760 y 3.424.761 describen ambas una serie de 3-ureidopirroIidinas que se supone que presentan actividades analgésicas, del sistema nervioso central y psicofarmacológicas. Estas patentes desvelan específicamente los compuestos 1- (1-fenil-3-pirrolidinil) -3-fenilurea y 1- (1-fenil-3-pirrolidinil) -3- (4metoxifenil) urea, respectivamente. Las solicitudes de patente internacional, Números de Publicación WO 01/62737 y WO 00/69849 desvelan una serie de derivados de pirazol que se indica que son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados al subtipo Y5 de receptores de NPY, tales como obesidad. La patente internacional WO 01/62737 desvela específicamente el compuesto 5-amino-N-isoquinolin-5-il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida. La patente internacional WO 00/69849 desvela específicamente los compuestos 5-metil-N-quinolin-8il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-1-[3-trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-5-metil-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-il-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida, 1- (3-clorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-1-{3-metoxifenil) 5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, 1- (3-fuorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, 1- (2-cloro-5trifluorometilfenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (3-metilisoquinolin-5-il) -1-[3 (trifluorometil) fenil]-1N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) -1-[3- (trifluorometil) fenil]1H-pirazol-3-carboxamida.

La Solicitud de Patente Alemana Número 2502588 describe una serie de derivados de piperazina. Esta solicitud desvela específicamente el compuesto N-[3-[2- (dietiIamino) etil]-1, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil]-4-fenil-1piperazincarboxamida.

La Patente de EE.UU. 2006/258689 desvela compuestos heterocíclicos condensados, incluyendo tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidinas, como moduladores de receptores P2X2/3.

La Patente de EE.UU. 2006/217448 y la patente internacional WO 2.005/066171 desvelan entre otros heteroarilderivados bicíclicos tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidinas y el uso de los mismos en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo dolor.

SUMARIO

Se proporcionan en la presente memoria compuestos heterocíclicos condensados y composiciones farmacéuticas de los mismos, con potencia y selectividad en la prevención y tratamiento de estados que han sido asociados a trastornos y disfunciones neurológicas e inflamatorias.

En particular, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles para tratar, prevenir o aliviar una serie de enfermedades en mamíferos tales como, pero no limitadas a, dolor de diversas génesis o etiología, por ejemplo dolor inflamatorio y neuropático, agudo, crónico, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea en brotes y cefalea por tensión) . En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas. En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas son útiles para el tratamiento de 5 dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (por ej., neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente y síndromes de desaferenciación tales como avulsión del plexo braquial) . En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de artritis y como agentes para tratar Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, asma, infarto agudo de miocardio, trastornos neurodegenerativos, enfermedad del

intestino inflamado y trastornos autoinmunitarios, trastornos renales obesidad, trastornos de la alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, tensión arterial y trastornos lipídicos.

De acuerdo con esto, en un aspecto, se proporcionan compuestos heterocíclicos condensados con la fórmula 1:

en la que:

R1 es cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 o cuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe,

CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o cuando R1 es entonces el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino 25 sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;

R2 es H, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;

cada R3 y R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo, carboxilo, ciano, cicloalquilo,

cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tiol; m es 1, 2, 3 ó 4 o R3 es alquilo sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos heterocíclicos condensados con la fórmula 2:

en la que R1, R2 y R4, R5 son como se describe para la fórmula 1, R3 es halo, alquilo o cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula 1:

en el que:

R1 es cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 o cuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o cuando R1 es entonces el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo,

alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;

R2 es H, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;

cada R3 y R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tiol; m es 1, 2, 3 ó 4 o R3 es alquilo sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la fórmula 2:

en la que R1, R2 y R4, R5 son como se describe para la fórmula 1, y R3 es halo, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto enantioméricamente puro según la reivindicación 2, según la fórmula 3a o 3b:

3a 3b

en la que R1, R2 y R4, R5 son como en la reivindicación 1 y R3 es halo, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es bicicloarilo, bicicloalquilo o bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo no sustituido.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona de quinolinilo, 15 isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo no sustituido.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2 H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es:

y en el que el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo,

alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el subíndice n' es 1, 2 ó 3.

11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el subíndice n' es 1 ó 2.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que cada R5 se selecciona independientemente de: H, Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-Nmorfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe,

SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo, triazolilo, morfolinilo y piridilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según la fórmula 4a, 4b o 4c:

y en el que R2 es como en la reivindicación 1; R3 es como en la reivindicación 2 y R5 como en la reivindicación 9.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que cada R5 se selecciona independientemente de: H, Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, CN, OH, OMe, OEt, OPh, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SO2Me, SO2CF3 y SO3Me.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R5 es H, CI, F, Me, CF3 u OMe.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de: H, Me, Et, n-Pr,

t-Bu, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OAc, CH2 (CH2) 2OH, CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2CH2NMe2, CH2CONH2, 10 CH2CONMe2, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2 (CH2) 2COOH, CH2OMe y CH2CH2OMe.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de CH2NR2’R2’’ , CH2CH2NR2’R2’’ y CH2CH2CH2NR2’R2" y en el que R2' y R2" se pueden unir entre sí para formar un anillo heterocíclico.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 es Me.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 es CH2OH o CH2CH2OH.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es alquilo sustituido o no sustituido.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, en el que R3 es Me o CF3. 20 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es halo.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es CI.

25. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según la fórmula 5a, 5b o 5c:

y en el que R2 es como en la reivindicación 1 y R5 como en la reivindicación 9. 25 26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R2 es: H, Me, Et, CH2OH o CH2CH2OH.

27. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R5 es: H, CI, F, Me, CF3 u OMe.

28. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 5-Metil-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo;

5-Ciclopropil-2-{4-[ (6-trifluorometiI-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Trifluorometil-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Fluoro-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; Éster terc-butílico del ácido (R) -3-[6- (4-cloro-2-ciano-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6

metoxi-piridin-3-il) -propiónico;

Ácido (R) -3-[6- (4-cloro-2-ciano-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3il) propiónico; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -3-hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propiIamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}

benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-metil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -1- (6-Difluorometil-piridin-3-il) -3-hidroxi-propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil

benzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Hidroxi-1 - (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5 -metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metilbenzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Metoxi-1 - (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Cloro-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (5-Cloro-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (5-Ciclopropil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (4-Amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (3, 5-Dicloro-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-EtiI-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -3-hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H- pirido[4, 3-d]pirimidin-6-iI} -benzonitrilo; 2- (4- (3-Ciano-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-{4- ( (Imidazo[1, 2-a]piridin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5 -metil -benzonitrilo; 2- {4-[ (Benzooxazol-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo;

5. Metil-2-[4- (4-metil-3-[1.2.4]triazol-1-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitriIo;

Ácido (R) -3-[6- (2-ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3-il) propiónico; (R) -3-[6- (2-Ciano-4-metil-feniI) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3-iI)

propionamida;

(R) -3-[6- (2-Ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3-{6-metoxi-piridin-3-il) -N, N-dimetilpropionamida; 5-Cloro-2-{4-[ (imidazo[1, 2-a]piridin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -2-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil

benzonitrilo;

5. Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}benzonitrilo; 2-[4- (3-Fluoro-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (4-metil-3-metilsulfanil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitriIo; 2-[4- (4-Cloro-3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il] -5 -metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (4-cloro-3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 2-{4-[ (4-Amino-2-metoxi-pirimidin-5-iImetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3- d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitriIo; 2-[4- (3-Yodo-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil- benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2- {4-[ (R) -1 - (2-Metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- (3-Metanosulfonil-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -2-Hidroxi-1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (2-Isopropil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (6-difluorometil-piridin-3-il) -3-hidroxi-propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}

benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (4-metil-3-morfolin-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil

benzonitrilo;

2. {4-[ (S) -3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metilbenzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (R) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (S) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (2-Metoxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -1- (6-Difluorometil-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil

benzonitrilo; 2-[4- (4-Cloro-3-metanosulfonil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -1- (6-difluorometil-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}

benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Hidroxi-1 - (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (3-metanosulfonil-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; Éster (R) -3-[6-{2-ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)

propílico del ácido acético; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinoxalin-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinoIin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (1H-Indol-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (Benzo[1, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- (1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (quinoxalin-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (1-pirazin-2-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (1-quinoxalin-6-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -1- (2-Metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[1-{4-Cloro-3-metanosulfonil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-[4- ( (R) -1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- ( (S) -1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- 5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[1- (3-Metanosulfonil-4-metil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- 5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinolin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}- benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -1- (4-Cloro-3-metanosulfonil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-