COMPUESTOS DE ESPIRO HIDANTOINA UTILES COMO AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS.

Un compuesto de acuerdo con fórmula (I),

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/31283.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
CEREP SA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000,PRINCETON NJ 08543-4000.

Inventor/es: DHAR, T., G., MURALI, LAUNAY, MICHELE, IWANOWICZ,EDWIN,J, POTIN,DOMINIQUE, MAILLET,MAGAILI JEANNINE BLANDINE, NICOLAI,ERIC ANTOINE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D233/96 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › que tienen tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D235/02 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D487/10 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. fenitoína.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D233/96 C07D 233/00 […] › que tienen tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D235/02 C07D 235/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D487/10 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D487/20 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4166 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. fenitoína.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D487/10 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D487/20 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de espiro hidantoína útiles como agentes anti-inflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de espiro-hidantoína, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes.

Antecedentes de la invención

Las células se adhieren a otras células y a sustratos a través de procesos específicos regulados que son críticos con respecto a diversas funciones biológicas. El correcto funcionamiento del sistema inmune depende de interacciones adhesivas y de migraciones celulares. Un caso clave en una respuesta inmune implica la migración de leucocitos hacia un sitio de la enfermedad. Durante una respuesta inflamatoria, los leucocitos se reclutan en el sitio de la lesión y se extravasan mediante una serie de interacciones celulares que implican la adhesión célula-célula y célula-sustrato.

Una familia de moléculas que cumple una función adhesiva importante son las integrinas. Las integrinas se expresan en la superficie celular y actúan en la adhesión célula-célula y célula-sustrato. Las integrinas son heterodímeros alfa-beta: cada integrina tiene una subunidad alfa (a) unida de manera no covalente a una subunidad beta (ß). Cuando están activadas, las integrinas se unen a ligandos extracelulares e inducen la adhesión (la expresión de integrinas en una la superficie celular en solitario es insuficiente para la adhesión - deben estar activadas para ser adhesivas). El estado de activación de la integrina es transitorio, de manera que existe un flujo rápido entre los estados adhesivos y no adhesivos que es importante para el movimiento celular, por ejemplo, una célula está dotada con la capacidad de adherirse rápidamente a diversas superficies y matrices celulares y a migrar entre células y tejidos. Existen cuatro integrinas conocidas que tienen una subunidad ß2 o CD18 que comprende la sub-familia de integrina CD11/CD18, concretamente, Antígeno 1 asociado a Función de Linfocito (LFA-1) (CD11a/CD18 o aLß2); Antígeno de Macrófago 1 (Mac-1) (CD11b/CD18 o aMß2); p150, 95 (CD11c/CD18 o aXß2), y aDß2. La familia de integrinas CD11/CD18 también se refiere a las Leucointegrinas que se expresan en la superficie de diversas células leucocitarias e intervienen en muchas interacciones celulares relacionadas con la inflamación. Véase Diamond y col, "The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness", Current Biology, Vol. 4 (1994) págs. 506-532.

Los ligandos para LFA-1 y Mac-1 comprenden moléculas de adhesión intercelular (ICAM) ICAM-1. La integrina principal CD11/CD18 es el LFA-1, que también se une con ICAM-2 e ICAM-3. Las ICAM se encuentran en las células endoteliales, leucocitos y otros tipos celulares y su interacción con las integrinas CD11/CD18 es crítica para el funcionamiento del sistema inmune. La interacción entre las integrinas CD18, particularmente, el LFA-1, y las ICAM intervienen en la presentación al antígeno, en la proliferación de células T y en la adhesión entre el endotelio y los leucocitos activados necesaria para la migración de leucocitos desde el sistema circulatorio hacia el interior de los tejidos. En pacientes con un déficit de integrinas CD18 se ha identificado una afección denominada "Déficit de Adhesión Leucocitaria". Estos pacientes no pueden superar una respuesta inmune o inflamatoria normal; padecen trastornos tales como infecciones recurrentes, mala cicatrización, granulocitosis, periodontitis progresiva y separación del cordón umbilical. Véase Anderson y col., "Leukocyte LFA-1, OKMI, p150, 95 Deficiency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kindreds", Fed. Proc., Vol. 44 (1985), págs. 2671-2677.

Aunque para superar una respuesta inmune normal se necesitan niveles suficientes de integrinas CD18 interaccionando con ICAM, una lesión tisular y celular significativa puede producir estados inflamatorios crónicos donde existe una entrada inapropiada de leucocitos en el sitio de la enfermedad. El reclutamiento continuo de leucocitos desde los vasos sanguíneos hacia el interior del tejido inflamado, como es el caso en estados inflamatorios crónicos, puede prolongar la lesión tisular y conducir a una reparación fibrosa excesiva y a una enfermedad auto inmune. Por tanto, la inhibición de la interacción entre el LFA-1 y/o el Mac-1 y sus ICAM puede ser ventajosa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, se ha demostrado que el bloqueo del anticuerpo monoclonal de la ICAM o del LFA-1 impide la migración de leucocitos hacia el interior del tejido y el posterior desarrollo de enfermedades inflamatorias en modelos animales de artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria e inflamación pulmonar (por ejemplo, asma). Ratones knockout con déficit de ICAM han reducido la susceptibilidad para inducir artritis, lesión isquémica, respuestas inflamatorias pulmonares alteradas y tolerancia a trasplantes aumentada (por ejemplo injertos de corazón). Véase Anderson, anteriormente. Los anticuerpos que bloquean la interacción ICAM-LFA-1 eliminan, según se ha informador, el rechazo de aloinjerto cardíaco y el rechazo de xenoinjerto de células de los islotes en modelos animales. Véase Gorski, "The Role of Cell Adhesion Molecules en Immunopathology", Immunology Today, Vol. 15 (1994), págs. 251-255.

Los compuestos que inhiben integrinas CD18, las ICAM y/o la interacción LFA-1: ICAM podrían demostrar potencialmente un amplio intervalo de utilidades en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes. El bloqueo LFA-1 supuestamente inhibe la entrada de leucocitos en casi todos los sistemas, incluyendo la piel, peritoneo, sinovio, pulmón, riñón, y corazón y el bloqueo de ICAM-1 podría esperarse que tuviera efectos similares. En muchas enfermedades inflamatorias e inmunes, las terapias actuales también presentan inconvenientes. Por ejemplo, los tratamientos actuales para el asma incluyen agonistas-ß2, corticoesteroides inhalados y antagonistas de LTD4. Sin embargo, los agonistas-ß2 tienen eficacia limitada y los corticoesteroides inhalados plantean un problema de seguridad. Para tratar la soriasis, las terapias actuales incluyen PUVA, metotrexato, ciclosporina A y tratamientos tópicos. El uso de estas tres primeras terapias aumentan la toxicidad en los tejidos durante largo plazo (por ejemplo, 6-9 meses) mientras que los tratamientos tópicos tienen eficacia limitada. Adicionalmente, estos tratamientos típicamente se aplican solo en respuesta a erupciones y no como medida de profilaxis.

Los compuestos que supuestamente inhiben LFA-1/ICAM para usar como agentes anti-inflamatorios incluyen compuestos basados en tiadiazol (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO 99/20.618 "Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents" presentado por Pharmacia & Upjohn Co.; y el documento WO 99/20,617, también de Pharmacia y Upjohn); y compuestos tiazol unidos a anillos fenilo y pirazol (Sanfilippo y col., "Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/1 CAM-1 Mediated Cell Adhesion", J. Med. Chem.,Vol. 38 (1995) págs.1057-1059). Pequeñas moléculas que supuestamente son antagonistas de la unión de las ICAM con integrinas CD18 incluyen diversos compuestos bencilaminas y 2-bromobenzoil triptófano (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO99/49.856 "Antagonists for Treatment of CD11ICD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders" presentado por Genentech, Inc.), y 1-(3,5 diclorofenil) imidazolidinas (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO98/39303, "Small Molecules Useful In the Treatment of Inflammatory Disease", presentado por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Véanse también los documentos de solicitud de patente Bohringer WO 01/07052, WO 01/07048, WO 01/07044, WO 01/06984, and WO 01/07440). Los compuestos de hidantoína se describen en los documentos de Pub. Intern. Nº WO 00/59880, WO 00/39081, WO 02/02522, WO 02/02539 (todos de Laboratorios Abbott). Los compuestos antagonistas de LFA-1 también se reivindican en el documento WO 02/059114 (de Genentech), WO 02/42294 (de Celltech), WO 01/51508 (de Science y Technology Corporation), WO 00/21920 y WO 01/58853 (ambos de Hoffmann-LaRoche), WO 99/11258, WO 00/48989 y WO 02/28832 (todos de Novartis). Los compuestos de hidantoína descritos en el documento de Pub. Intern. Nº WO 01/30781 A2 (publicado el 3 de mayo del 2001) de Tanabe Seiyaku Co., Ltd, "Inhibitors of aL ß2 Mediated Cell Adhesion", y en el documento de Pub. Intern. Nº WO 02/44181 (publicado el 6 de junio 2002),...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con fórmula (I),


sus enantiómeros, diastereómeros, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

quadL y K, tomadas independientemente, son O o S; quadZ es N o CR4b; quadAr es arilo o heteroarilo; quadG está unido al anillo A en T o M; e (i) cuando está unido a un átomo de carbono del anillo A, G se selecciona entre un enlace, -O-, -N-, -S-, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo, acilo o alcoxicarbonilo; o (ii) cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo A, G se selecciona entre un enlace, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, y acilo bivalente o alcoxicarbonilo, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo o sulfonamidilo donde en (ii), cada uno de dichos grupos G tienen al menos un átomo de carbono directamente unido al anillo A; quadJ es un alquileno C1-3 sustituido o sin sustituir, un alquenilo C2-3 sustituido o sin sustituir, un heteroalquenileno C1-2 sin sustituir, heteroalquileno sustituido que tiene de uno a dos átomos de carbono en la cadena lineal de heteroalquileno; quadT es T1 cuando G-Ar está unido a T, y T2 cuando G-Ar está unido a M; quadM es M1 cuando G-Ar está unido a M, y M2 cuando G-Ar está unido a T; quadT1 y M1 se seleccionan entre -N- y -C(R5)-; quadT2 y M2 se seleccionan entre -O-, -S-, -N(R6)-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2- y -C(R7R8)-, con la condición de que J, M y T se seleccionen para que el anillo A defina un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, en el que los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico A se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-; quadR2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C (=O)R13, NR12C(=O)OR13, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; quadR4a, R4b y R4C se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14; C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, arilo, heterociclo, cicloalquilo, y heteroarilo; quadR3 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; quadR5, R7 y R8 (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, CO2H, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o (ii) R7 con R8 pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico o un doble enlace en un átomo de oxígeno para definir un grupo ceto (=O); o (iii) uno de R5 o R8 puede ser un enlace para que haya un doble enlace entre T y M, o entre M y J, respectivamente, para que el anillo A esté parcialmente insaturado; quadR12, R13, R14 y R15 (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R12 se toma junto con R13, y/o R14 se toma junto con R15, para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; quadR13a se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y quadp es 1 ó 2; en el que

el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2RC, -SO2RC, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2(alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb pero no es hidrógeno; cada grupo Ra y Rb cuando es distinto de hidrógeno, y cada grupo Rc opcionalmente tiene hasta tres sustituyentes adicionales unidos a cualquiera átomo de carbono o nitrógeno disponible de Ra, Rb, y/o Rc, seleccionándose dicho sustituyente o sustituyentes entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-6), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), NHCO2(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, N(CH3)3+, SO2(alquilo C1-6), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo), C(=O)(alquileno C1-4)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco o seis miembros;

el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace;

el término "alquileno" se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

las expresiones "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos bivalentes de radicales de alquenilo y alquinilo bivalentes, respectivamente, como se ha definido anteriormente:

los grupos alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituidos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "heteroalquileno" se usa en el presente documento para referirse a grupos bivalentes hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados o insaturados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de carbono en la cadena lineal se reemplazan por uno o varios heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH- y -NHSO2-;

el término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno o de carbono en la cadena alquileno está unida a (o está sustituida con) un grupo distinto de hidrógeno, donde los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre los que se han indicado anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo o alquilo sustituido más; los átomos de nitrógeno de la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, o A1-Q-A2-Rh, en el que A1 es un enlace, alquileno C1-2 o alquenileno C2-3; Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- o -NRdCO2-; A2 es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-3, -alquileno C1-4-NRd-, -alquileno C1-4-NRdC(=O)-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4-SO2- o -alquileno C1-4-O-, donde dichos grupos alquileno A2 son una cadena ramificada o lineal y están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para alquileno sustituido; Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo; y Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, como se define en el presente documento, con la condición de que, sin embargo para un heteroalquileno Rh sustituido no sea hidrógeno cuando cada uno de A1, Q y A2 sean enlaces;

el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxígeno (-O-) en la cadena alquilo;

el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo;

el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo; donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente;

el término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)Re, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)Re-, que se unen a radicales orgánicos o el anillo A en compuestos de fórmula (I), donde Re puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente;

el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)+a-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Rc, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente en la definición para los grupos alquilo sustituidos; e incluyendo dichos anillos que tienen un segundo anillo condensado al mismo (por ejemplo, incluyendo anillos benzo, heterociclo o heteroarilo) o que tienen un enlace carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono, y cuando un cicloalquilo está sustituido con un anillo más (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-4), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHCO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, N(alquil C1-4)3+, SO2(alquilo C1-4), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O) (alquileno C1-4)NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C1-4)N(alquil C1-4)2;

el término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente, o que tienen dos sustituyentes unidos a un arilo, particularmente un grupo fenilo, que se une para formar un anillo más tal como un anillo condensado o espiro, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo o heterociclo o heteroarilo condensado; y cuando un arilo esta sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-4), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHCO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, N(alquil C1-4)3+, SO2(alquilo C1-4), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquil) y/o C(=O)(alquileno C1-4)N(alquil C1-4)2;

el término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos no aromáticos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillo tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), donde cada anillo del grupo heterociclo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor, y además con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono, donde los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados, y donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse; dicho grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible, el anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C (=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente, y cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-4), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHCO2(alquilo C1-4), -S(C1-4,alquilo), -NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, N(alquil C1-4)3+, SO2(alquilo C1-4), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo) y/o C(=O)(alquileno C1-4)N(alquil C1-4)2;

el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, donde cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono; y los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados; donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse, donde los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo aromático completamente pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos; donde el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de dicho anillo; y el sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)RaCO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente. Cuando un heteroarilo esta sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-4), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHCO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, N(alquil C1-4)3+, SO2(alquilo C1-4), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C1-4)N(alquil C1-4)2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

quadG es un enlace; quadAr es un arilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres R1; quadR1 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR10, NR10R11, C(=O)R10, CO2R10, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)OR11, SR10, S(O)oR10a, NR10SO2R10a, NHCH(alquil)CO2R10, SO2NR10R11, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; quadR10 y R11 (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R10 se toma junto con R11 para formar un heteroarilo o heterociclo; quadR10a es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; y

o es 1 ó 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

quadJ se selecciona entre alquileno C1-3, alquenileno C2-3 o heteroalquileno C1-2 opcionalmente sustituidos con uno a dos R9; quadR9 es -A1-Q-A2-R16; quadA1 es un enlace, alquileno C1-2 o alquenileno C2-3; quadQ es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -C(=S)NR17-, -SO2-, -SO2NR17-, -CO2- o -NR17CO2-; quadA2 es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-3, -alquileno C1-4-NR17-, -alquileno C1-4-NR17C(=O)-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4-SO2- o -alquileno C1-4-O-, donde dichos grupos alquileno A2 son cadenas ramificadas o lineales y opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquil C1-4)2; quadR16 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y quadR17 es hidrógeno o alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

quadR16 se selecciona entre cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R18; quadR18 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR2O, NR20R21, C(=O)R20, CO2R20, C(=O)NR20R21, C(=O)NR20SO2R20, NR20C(=O)R21, NR20C(=O)OR21, SR20, S(O)uR20a, NR20SO2R20a, NHCH(alquilo)CO2R20, SO2NR20R21, cicloalquilo C3-7, fenilo, heterociclo de cuatro a siete miembros o heteroarilo de cinco a seis miembros, siendo dicho cicloalquilo C3-7, fenilo, grupos heterociclo de cuatro a siete miembros, heterociclo de cuatro a siete miembros o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituidos con uno a dos R22; quadR20 y R21 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar o un heterociclo o heteroarilo; donde cada uno de R20 y R21 a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R22; quadR20a se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2(alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros; donde cada uno de R20a a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R22; y quadR22 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), hidroxi, ciano CF3, O(alquilo C1-4), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHCO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(CH3)3+, SO2(alquilo C1-4), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo) y C(=O)(alquileno C1-4)N(alquil C1-4)2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Ar es


quadT1 y M1 se seleccionan entre -N- y -CH-, y T2 y M2 se seleccionan entre O, S, NH, S(=O), SO2, NHSO2, -C(=O)- y -CH2-; quadJ es un -alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con uno a dos R9, -(CH2)y-NH- o -(CH2)y-NR9-; quadR1a y R1b se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(alquilo) y S(O)2alquilo; o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benziloxi y heteroarilo a su vez opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo y/o -C(=O)alquilo; o como alternativa, dos grupos R1b unidos entre sí o un R1b se une junto con R1a para formar un anillo benzocondensado; quadR4a y R4c se seleccionan entre halógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ariloxi y ariltio; quadR4b es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, feniloxi, -CO2H, -C(=O)H, -NH(alquilo), -N(alquil)2, -CO2alquil-C(=O)alquilo, alquiltio, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(alquilo), arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos halógenos, alquilo C1-4, OMe, CF3, CN, OCF3, CO2H, C(=O)H, CO2alquilo y/o C(=O)alquilo; quadn es 0, 1 ó 2; y quady es 0, 1 ó 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal, hidrato o enantiómero del mismo, que tiene la fórmula


7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es halógeno o ciano, y R4a y R4c se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, ciano, trifluorometilo y nitro.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula (Ie),


o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

quadR1a y R1b se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(alquilo) y S(O)2alquilo; o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi y heteroarilo a su vez opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo y/o -C(=O)alquilo; o como alternativa, dos grupos R1b unidos entre sí o un R1b unido junto con R1a para formar un anillo benzocondensado; y quadn es 0, 1 ó 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

quadR1a es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF3, arilo o heteroarilo; quadR1b es halógeno, alquilo C1-4, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo o -C(=O)alquilo; quadR2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con CO2H o CO2(alquilo C1-4); quadR9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquenilo C2-10 sustituido, cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, -(CH2)sfenilo, -(CH2)stetrazolilo, -(CH2)s piridilo, -(CH2)stienilo, -(CH2)scarbazolilo, -(CH2)sindolilo, -(CH2)sfurilo, -(CH2)squinolilo, -(CH2)scicloalquilo C3-6, -(CH2)stiazolilo, -(CH2)spirrolilo, -(CH2)simidazolilo, -(CH2)sisoxazolilo, -(CH2)sbenzofurilo, -(CH2)s pirazolilo, -C(=O)H, -C(=O)(alquilo), -C(=O)alquilo C1-10, -C(=O)fenilo, -C(=O)piperidilo, -C(=O)morfolinilo, -C(=O)cicloalquilo C3-6, -C(=O)pirrolidinilo, -C(=O)quinolilo, -C(=O)imidazolilo, -C(=O)pirazolilo, -C(=O)tiazolilo, -C(=O)quinoxalinilo, -C(=O)piridilo, -C(=O)-1,2,5,6-tetrahidropiridilo, -C(=O)benzotiazolilo, -C(=O)benzotriazolilo, -C(=O)benzodioxanilo, -C(=O)benzooxadiazolilo, -C(=O)1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, -C(=O)r tienopirazolilo, -C(=O)(CH2)stetrazolilo, -C(=O)(CH2)spiridilo, -C(=O)(CH2)sfenilo, -C(=O)(CH2)spirrolidinilo, -C(=O)(CH2)spiperidilo, -C(=O)CH=CH(fenilo), -C(=O)CH=CH(piridilo), -C(=O)CH2O(alquilo), -C(=O)CH2S(alquilo), -C(=O)CH2S(piridilo), -C(=O)CH2SO2(alquilo), -C(=O)CH2O2(fenilo), -C(=O)CH2NH(fenilo), -C(=O)CH2NH(bencilo), -C(=O)CH2NH(tiazolilo), -C(=O)CH2NHC(=O)piridilo, -C(=O)CH2NHC(=O)fenilo, -(CH2)t SO2(alquilo), -(CH2)tSO2(fenilo), -(CH2)tSO2(tienilo), -CH2)tSO2(imidazolilo), -(CH2)tSO2(furilo), (CH2)tSO2(pirrolilo), SO2NH(fenilo), -C(=S)NH2, -C(=S)NH(alquilo), -C(=S)NH(fenilo), -(CH2)C(=O)pirrolidinilo, -(CH2)C(=O)piperidilo, -(CH2)C(=O)piperazinilo, -CO2(alquilo), -CO2(fenilo), -CO2(bencilo), NHCO2(alquilo), -(CH2)tC(=O)NH(fenilo), -(CH2)tC(=O)NH(piperidilo), -(CH2)tC(=O)NH(tienilo), -(CH2)tC(=O)NH(tiazolilo), -(CH2)tC(=O)NH(ciclopentilo), -(CH2)tC(=O)NH(ciclopententilo), -(CH2)tC(=O)NH(bencilo), -(CH2)tC(=O)NH(pirrolidinilo), -(CH2)tC(=O)NH(piperazinilo), -(CH2)tC(=O)NH2, -(CH2)tC(=O)NH(alquilo), -(CH2)tC(=O)N(alquil)2, -(CH2)tC(=O)N(alquilo C1-4)(fenilo), -(CH2)tC(=O)N (alquilo C1-4)(tienilo), -(CH2)tC(=O)N(alquilo C1-4)(tiazolilo), -(CH2)tC(=O)N(alquilo C1-4)(bencilo), -(CH2)tC(=O)N(alquilo C1-4)CO2(alquilo), donde cada R9 está opcionalmente sustituido con uno a dos R18; quadR18 se selecciona entre -(CH2)qhalógeno, -(CH2)qnitro, -(CH2)qciano, -(CH2)qhaloaquilo, -(CH2)qhaloalcoxi, -(CH2)qSR24, cicloalquilo C3-7, -SO2R24, -OR24, -(CH2)qCO2R24, -(CH2)qNR24R25, -(CH2)qNHCO2R24, -C(=O) NH-SO2R24, -C(=O)(CH2)qNR24R25, -O(CH2)rNR24R25, -C(=O)R24, -(CH2)qR24 y -alquilo C1-4 o -alquenilo C2-4 opcionalmente sustituidos con CO2R24; quadR24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de cinco o seis miembros y heterociclo de cuatro a siete miembros, a su vez opcionalmente sustituidos con uno a dos alquilo C1-4, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO2H, CO2alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(alquilo C1-4), amino y/o aminoalquilo C1-4, con la condición de que cuando R24 esté unido a un grupo sulfonilo como en -SO2R24, entonces R24 no sea hidrógeno; quadR25 se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y quadn es 0,1 ó 2; quadp es 1 ó 2; quadq es 0, 1, 2, 3 ó 4; quadr es 1, 2, 3 ó 4; quads es 0, 1, 2, 3 ó 4; y quadt es 1, 2, 3 ó 4.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde J se selecciona entre:




quadA1 es un enlace, alquileno C1-2 o alquileno C2-3; quadQ es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -SO2-, -CO2- o -NR17CO2-; quadA2 es un enlace, alquileno C1-3, alquileno C2-3, -alquileno C1-4-NR17-, -alquileno C1-4-NR17C(=O)-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4-SO2- o -alquileno C1-4-O-, donde dichos grupos alquileno A2 son cadenas ramificadas o lineales y están opcionalmente sustituidas con un grupo seleccionado entre -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; quadR17 es hidrógeno o alquilo; quadR18 y R19 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-6), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)3+, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -C(=O)NHSO2(alquilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de cinco a seis miembros y heterociclo de cuatro a siete miembros, donde cada grupo R18 y R19 a su vez está opcionalmente sustituidos con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)3+, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(alquilo C1-4) y/o SO2(alquilo C1-4); quadf es 0, 1, 2 ó 3; y quadg es -1, 0, 1 ó 2.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es CR4b.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula,


o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde J se selecciona entre uno de:












13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,


o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

quadR1a es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF3, arilo o heteroarilo; quadR1b es halógeno, alquilo C1-4, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo o -C(=O)alquilo; quadR2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con CO2H o CO2(alquilo C1-4); quadR18 se selecciona entre alquilo (C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, N(alquilo C1-4)3+, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -C(=O)NHSO2(alquilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), tienilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo y imidazolilo; quadf es 0, 1, 2 ó 3; y quadn es 0 ó 1.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,


o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

quadR1a es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF3, arilo o heteroarilo; quadR1b es halógeno, alquilo C1-4, ciano, nitro, -CO2H, -C(=O)H, -CO2alquilo o -C(=O)alquilo; quadR2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con CO2H o CO2(alquilo C1-4); quadR18 se selecciona entre alquilo (C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-4), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-4), haloalquilo (C1-4), haloalcoxi (C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)3+, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -C(=O)NHSO2(alquilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), tienilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo; quadf es 0, 1, 2 ó 3; y quadn es 0 ó 1.

15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el trata miento de un afección asociada con LFA-1/ICAM seleccionada entre reacciones agudas o crónicas de injerto frente a huésped, rechazo agudo o crónico de trasplante, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis soriásica, osteoartritis, osteoporosis, diabetes, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, choque, espondilitis anquilosante, gastritis, conjuntivitis, pancreatitis, síndrome de la lesión del órgano múltiple, infarto de miocardio, ateroesclerosis, apoplejía, lesión por reperfusión, glomérulo nefritis aguda, vasculitis, lesión térmica, enterocolitis necrotizante, síndrome asociado a transfusión granulocítica y/o síndrome de Sjogren, eczema, dermatitis tópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, soriasis, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hepatitis B, hepatitis C, enfermedad autoinmune de tejidos-órganos, tiroiditis autoinmune, uveítis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune y enfermedad de Grave.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmune en un mamífero.

18. La composición de la reivindicación 17 en la que la enfermedad inflamatoria o inmune se selecciona entre rechazo agudo o crónico de trasplante, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes, asma, enfermedad inflamatoria intestinal enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

19. Un intermedio útil para preparar un compuesto que tiene actividad terapéutica, teniendo el intermedio la fórmula:


en la que:

quadL y K son O o S; quadZ es N o CR4b; quadR1a se selecciona entre halógeno y ciano; quadR1b se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR10, NR10R11, C(=O)R10, CO2R10, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)OR11, SR10, S(O)OR10a, NR10SO2R10a, NHCH(alquil)CO2R10, SO2NR10R11cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; quadR2 se selecciona entre alquilo C1-6 y -C(=O)(alquilo C1-4); quadR4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14, C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heteroarilo; quadR10 y R11 (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R10 se toma junto con R11 para formar un heteroarilo o heterociclo; quadR10a es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; y quadR14 y R15 (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) o R14 se toma junto con R15 para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; quadn es 0, 1 ó 2; y quado es 1 ó 2.

20. El intermedio de acuerdo con la reivindicación 19, seleccionado de uno de



21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula


sus enantiómeros, diastereómeros o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula


sus enantiómeros, diastereómeros o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.


 

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