Compuestos espiero de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

REIVINDICACIONESo un estereoisOmero,

un tautornero, un hidrato, un solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,en la que

Al es CR6 o N;

A2 es CR5 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR3 o N;

A5 es CR1 o N;

A6 es CR8 o N, siempre que no mas de uno de A', A2, A3, A4, A5 y A6 sea N;

cada uno de F11, R4, R5 y 118, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH,-0-alquilo C1_6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1-6, en los que el alquilo C1.6 yla parte alquilo C1.6 de -0-alquilo C1.6, -S(0)0-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -C(0)-alquilo C1-6 estanopcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, Cl, Br, I, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6,alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, CN, -0-alquilo C1.6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-3)2,

-NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3)3 o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo,pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo,piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo,2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que elalquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, -0-alquilo C1.6, -S-alquilo C1.6, -NH-alquilo C1_6, -N(alquiloC1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con1-3 sustituyentes de R9;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN,OH, 0-alquilo C1-6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6.

Compuestos espiro de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico La invención se refiere de manera general a compuestos farmacéuticamente activos, a composiciones farmacéuticas y a compuestos para su uso, para tratar enfermedades y estados mediados por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, formación de placa en el cerebro y trastornos relacionados.

La enfermedad de Alzheimer (AD) afecta a más de 12 millones de ancianos en todo el mundo. AD representa la mayoría de las demencias diagnosticadas clínicamente después de 60 años de edad. AD está caracterizada generalmente por el deterioro progresivo de la memoria, el razonamiento, el juicio y la orientación. A medida que progresa la enfermedad, las habilidades motoras, sensoriales y vocales se ven afectadas hasta que hay un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. La pérdida de la función cognitiva se produce de manera gradual, normalmente conduciendo a un conocimiento disminuido de uno mismo, de la familia y de los amigos. Los pacientes con deterioro cognitivo grave y/o con diagnóstico de AD en fase terminal generalmente están postrados en la cama, presentan incontinencia y dependen de cuidados tutelados. El paciente con AD finalmente muere en aproximadamente de nueve a diez años, en promedio, tras el diagnóstico inicial. Debido a los efectos incapacitantes, generalmente humillantes y en última instancia fatales de AD, existe una necesidad de tratar eficazmente AD tras el diagnóstico.

AD está caracterizada por dos cambios fisiológicos principales en el cerebro. El primer cambio, la formación de placa beta-amiloide, apoya la "hipótesis de la cascada amiloide" que expresa la creencia de que la AD está provocada por la formación de depósitos característicos de péptido beta-amiloide (A-beta) , o fragmentos A-beta del mismo, en el cerebro (habitualmente denominados "depósitos en placa" o "placas" beta-amiloides) y en vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide) . Una gran cantidad de evidencias sugieren que el beta-amiloide y la formación de placa amiloide que lo acompaña es fundamental para la fisiopatología de AD y es probable que desempeñe un papel temprano en este trastorno neurodegenerativo intratable. El segundo cambio en AD es la formación de ovillos intraneuronales, que consisten en una forma agregada de la proteína tau. Además de encontrarse en pacientes con AD, también se encuentran ovillos intraneuronales en otros trastornos que inducen demencia. Joachim et al., Alz. Dis. Assoc. Dis., 6:7-34 (1992) .

Varias líneas de razonamiento indican que la deposición cerebral progresiva de A-beta desempeña un papel fundamental en la patogénesis de AD y puede preceder a síntomas cognitivos en años o incluso décadas. Selkoe, Neuron, 6:487 (1991) . Se ha demostrado la liberación de A-beta a partir de células neuronales que se hacen crecer en cultivo y la presencia de A-beta en líquido cefalorraquídeo (LCR) tanto de individuos normales como de pacientes con AD. Seubert et al., Nature, 359:325-327 (1992) . Autopsias de pacientes con AD han revelado grandes números de lesiones que comprenden estos 2 factores en zonas del cerebro humano que se cree que son importantes para la memoria y el conocimiento.

Se han encontrado números menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de la mayoría de los seres humanos ancianos que no tienen AD clínica. También se encontraron placas que contenían amiloide y angiopatía amiloide vascular en los cerebros de individuos con síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos.

Se ha planteado como hipótesis que la formación de A-beta es un precursor o factor causante en el desarrollo de AD. Más específicamente, se cree que la deposición de A-beta en zonas del cerebro responsables de factores cognitivos es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas de beta-amiloide se componen principalmente de péptido beta-amiloide (péptido A-beta) . El péptido A-beta se deriva de la escisión proteolítica de una proteína precursora de amiloide transmembrana (APP) grande, y es un péptido que oscila entre aproximadamente 39-42 residuos de aminoácido. Se cree que A-beta 42 (42 aminoácidos de longitud) es el componente principal de estos depósitos en placa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Citron, Trends in Pharmacological Sciences, 25 (2) :92-97 (2004) .

En algunas variantes de demencia de cuerpos de Lewy y en miositis de cuerpos de inclusión, una enfermedad muscular, aparecen placas similares. A~ también forma agregados que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral. Estas placas se componen de un ovillo de agregados fibrilares ordenados de forma regular denominados fibras de amiloide, un plegamiento proteico compartido por otros péptidos tales como priones asociados con enfermedades de plegamiento erróneo de proteínas. La investigación con ratas de laboratorio sugiere que la forma soluble, de dos moléculas, del péptido es un agente causante en el desarrollo de Alzheimer y que la forma de dos moléculas es la especie sinaptotóxica más pequeña de oligómero beta-amiloide soluble. Shankar, G.M., Nature Medicine (22 de junio de 2008) en línea doi 10:1038 nm 1782.

Se cree que varias aspartilo proteasas están implicadas en el procesamiento o la escisión de APP, dando como resultado la formación de péptido A-beta. Se cree que la beta secretasa (BACE, también denominada comúnmente memapsina) escinde en primer lugar APP para generar dos fragmentos: (1) un primer fragmento en el extremo Nterminal (beta APP) y (2) un segundo fragmento C-99, que se escinde posteriormente mediante gamma secretasa para generar el péptido A-beta. También se ha encontrado que APP se escinde mediante alfa-secretasa para producir alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formación de placa beta-amiloide. Esta ruta alternativa impide la formación de péptido A-beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento os

proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.5.441.870, 5.712.130 Y

5.942.400.

BACE es una enzima aspartilo proteasa que comprende 501 aminoácidos y es responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión específico de beta-secretasa. BACE está presente en dos formas, BACE 1 y BACE 2, denominadas de este modo dependiendo del sitio de escisión específico de APP. La beta secretasa se describe en Sinha et al., Nature, 402:537-554 (1999) (p51 O) y la solicitud PCT WO 2000/17369. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP mediante BACE. Además, se cree que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión de beta secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la producción de A-beta. Sabbagh, M. et al., Alz. Dis. Rev. 3:1-19 (1997) . Por tanto, la inhibición de la actividad enzimática de BACE es deseable para el tratamiento de AD.

Estudios han mostrado que la inhibición de BACE puede estar ligada al tratamiento de AD. La enzima BACE es esencial para la generación de beta-amiloide o A-beta. Los ratones deficientes para BACE no producen betaamiloide y están libres de las patologías asociadas con Alzheimer incluyendo la pérdida neuronal y determinados déficits de memoria. Cole, S.L., Vasser, R., Molecular Degeneration 2:22, 2007. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie de ratones deficientes para BACE muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos de cerebro en comparación con animales control (Luo et al., Nature Neuroscience, 4:231-232 (2001». El hecho de que BACE inicia la formación de beta-amiloide y la observación de que los niveles de BACE están elevados en esta enfermedad proporciona razones directas y convincentes para desarrollar terapias dirigidas a la inhibición de BACE reduciendo por tanto beta-amiloide y sus toxicidades asociadas. Para este fin, la inhibición de la actividad de beta secretasa y una reducción correspondiente de A-beta en el cerebro debería proporcionar un método terapéutico para tratar AD y otros trastornos relacionados con beta-amiloide o placa.

Se han emprendido varios enfoques para tratar posiblemente trastornos relacionados con AD y placa. Un enfoque ha sido intentar reducir la formación de placa en el cerebro, inhibiendo o reduciendo la actividad de BACE. Por ejemplo, cada una de las siguientes publicaciones PCT: WO 09/091016, WO 08/108378, WO 09/134617, WO 05/097767, WO 08/092785, WO 06/138265, WO 08/103351, WO 06/138230, WO 08/200445, WO 06/111370, WO 07/287692, WO 05/058311, EP 01942105, WO 08/133273,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula 1:

o un estereoisómero, un tautómero, un hidrato, un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que A1

es CR6 o N;

A2

es CR5 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR30 N;

A5 es CR1 oN;

A6 es CRB o N, siempre que no más de uno de A 1, A2, A3, A4, A5 YAS sea N;

cada uno de R1, R4, R5 YRB, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-s, CN, OH, -O-alquilo C1-s, -S (O) o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-S o -C (O) -alquilo C1-S, en los que el alquilo C1-6 y la parte alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-S, -S (O) o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -C (O) -alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-S, -NH-alquilo C1-s, -N (alquilo C1-3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si (CH3h o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mortolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en los que el alquilo C1-S, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-S, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-S, -N (alquilo C1-3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustltuyentes de R9;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, O-alquilo C1-6, S (O) o-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6º C (O) -alquilo C1-s;

cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C (0) NHCH3, oxo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-S-, dialquilamino C1-s-, alcoxilo C1-S, tioalcoxilo C1-S, mortolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-S, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-S-, alcoxilo C1-s, tioalcoxilo C1-S, mortolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;

X es _CR10R10_, -0-o -So, en el que cada R1O, independientemente, es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-S, cicloalquilo C3-S o un anillo seleccionado del grupo que consiste en mortolinilo, piperidinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrahidropirrolilo y oxetanilo;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea _CR10R10_, entonces Y es -0-o -So; y

2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula 11:

o un estereoisómero, un tautómero, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que Al es CRs o N;

A2 esCRso N;

A3esCR40N;

A4

es CR3 o N;

AS es CRl o N;

AS es CRs o N, siempre que no más de uno de A\ A2, A3, A4, AS YAS sea N;

cada uno de Rl, R4, RSy RS, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo Cl.S, CN, OH, -O-alquilo Cl.s, -S (O) o-alquilo Cl.s, -NH-alquilo Cl.So -C (O) -alquilo Cl.S, en los que el alquilo CH y la parte alquilo CH de -O-alquilo Cl.S, -S (O) o-alquilo Cl.s, -NH-alquilo Cl·Sy -C (O) -alquilo CH están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

R2 es CI, Br, alquilo Cl·S, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo Cl.S, -S-alquilo Cl.S, -NH

alquilo Cl·S, -N (alquilo Cl.3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8ºxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo. 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopentilo, ciclohexilo o -Si (CH3h, en el que el alquilo Cl·S, alquenilo ~.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo Cl·S, -S-alquilo Cl·s, -NH-alquilo Cl.s. -N (alquilo C1.3) 2. -NH-fenilo, -NH-bencilo. fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo. pirazolilo. isoxazolilo. tiazolilo. piranilo. dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo. pirrolidinilo. piperidinilo. piperazinilo. morfolinilo. azetidinilo. 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo. aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo. 2-oxo-7 -aza[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos,

independientemente. con 1-3 sustituyentes de R9;

cada uno de R3 y RS• independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.S, CN, OH, O-alquilo C1.s, S (O) o-alquilo C1·S, NH-alquilo CH o C (O) -alquilo C1.S;

R7

es alquilo C1.S, alquenilo C2.4, alquinilo C2·4, CN, -O-alquilo C1·S, -S-alquilo C1·S, -NH-alquilo C1.S, -N (alquilo C1-3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, 35 isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el alquilo Cl·s, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, -O-alquilo C1.S, -S-alquilo C1.S, -NH-alquilo C1.S, -N (alquilo C1-3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 40 piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8

oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo,

ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;

cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C (O) NHCHa, oxo,

5 alquilo Cl·e, alquenilo C2·e, alquinilo C2·e, cicloalquilo Ca·e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl-e-,

alcoxilo Cl.e, tioalcoxilo Cl.e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,

piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl.e, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e,

cicloalquilo Ca.e, alquilamino Cl·e-, dialquilamino Cl·e-, alcoxilo Cl·e, tioalcoxilo Cl.e, morfolinilo,

pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente

sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,

butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino Cl·a-,

dialquilamino Cl·a, tioalcoxilo Cl·a u oxetanilo;

X es -CH2-, -0-o -So; y

15 y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea o bien -0-o bien -So, entonces Y es -CH2-o

(2) cuando X sea -CH2-, entonces Y es -0-o -S-o

3. Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, en el que

Al es CH, CF o N;

A2 es CH, CF o N;

Aa es CH, CF o N;

A4es CH, CF o N;

A5 es CH, CF, CBr o N;

Ae es CH, CF o N;

25 X es -CH2-, -0-o -So;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando

X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y

Z es CH2, CHF, CF2, CH (CHa) , C (CHa) 2 o CH (CFa) .

4. Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, en el que

cada uno de Rl , R4, R5 Y RS , independientemente, es H, F, CI, CFa, OCFa, metilo, etilo, CN, OH,

OCHa, SCHa, NHCHa o C (O) CHa;

uno de R2 y R7 , independientemente, es F, CI, Br, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl·e, alquenilo

C2.e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl.e, -NH-alquilo Cl·e, -N (alquilo Cl.a) 2, -NH-fenilo,

35 -NH-bencilo, -Si (CHa) a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo,

pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,

isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo,

dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,

morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza

[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo Cl·e,

alquenilo C2·4, alquinilo C2.4, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NH-alquilo Cl.e, -N (alquilo Cl-a) 2, -NH

fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;

el otro de R2 y R7 , independientemente, es alquilo Cl.e, alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo

45 Cl.e, -S-alquilo Cl.e, -NH-alquilo Cl·e, -N (alquilo Cl.a) 2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo,

pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo Cl·e, alquenilo C2·4, alquinilo C2.4, CN, -O-alquilo Cl.e, -S

alquilo Ca, -NH-alquilo Cl.e, -N (alquilo Cl·ab -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;

cada uno de Ra y Re, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cl·e, CN,

OH, O-alquilo Cl·e, S-alquilo Cl·e, NH-alquilo Cl.e o C (O) -alquilo Ca;

133

X es -CH2-, -0-o -S-;

5.

6.

7.

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-; y .

Z es CH2, CF2 o CH (CH3) .

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo 1 morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R .

Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2

es halo, haloalquilo, haloa[coxilo, alquilo CH, alquenilo C2·e, alquinilo C2.e, CN, -O-alquilo CH, -S-alquilo CH, en el que el alquilo Cl·e, alquenilo C2·4, alquinilo C2·4 y cicloalquilo C3·S están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

cada uno de Rl, R4, R5 Y RS, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH;

cada uno de R3 y Re, independientemente, es H, F, CI, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;

R7

es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

X es -CH2-, -0-o -S-;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -S-, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando X sea -CH2, entonces Y es -0-o -S-; y

Z es CH2.

Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de Al es CH;

A2 es CH;

A3es CH, CF o N;

A4es CH, CF o N;

A5

es CH;

Aees CH, siempre que sólo uno de A3 y A4 sea N;

R2

es F, CI, Sr, 1, alquilo Cl·e, alquenilo C2·e, alquinilo C2·e, CN, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NHalquilo Cl ·e, -N (alquilo Cl.3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si (CH3h o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza-[3.5]-espironon-7 -ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo CH, alquenilo C2·4, alquinilo C2·4, -O-alquilo Cl·e, -S-alquilo Cl·e, -NH-alquilo CH, -N (alquilo Cl.3) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

R7

es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

cada R9, independientemente, es F, CI, Sr, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C (0) NHCH3, oxo, alquilo CH, alquenilo C2.e, alquinilo C2·e, cicloalquilo C3·e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl·e-, alcoxilo Cl ·e, tioalcoxilo Cl·e, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo Cl -e, alquenilo C2·e, alquinilo C2.e, cicloalquilo C3-e, alquilamino Cl.e-, dialquilamino Cl.e-, alcoxilo Cl.e, tioalcoxilo CH, en la que

morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está

opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH,

oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo,

ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,

5 alquilamino Cl-a-, dialquilamino Cl-a, tioalcoxilo CH u oxetanilo;

X es -CH2-, -0-o -So;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando

X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y

Z es CH2.

10 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es F, CI, Sr, 1, alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,

CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3, 3-dimetil-butin-l

ilo, 3-metil-3-butin-l-ilo, 2, 2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo o un anillo seleccionado del

grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2H-piran-4-ilo, dihidro-2H-piran-3-ilo,

tetrahidropiran-4-ilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolinilo, 8-oxo-3-aza

15 biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo y 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-ilo, en el que el alquilo Cl

6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, S-alquilo Cl-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil

metoxilo, 3, 3-dimetil-butin-l-ilo, 3-metil-3-butin-l-ilo, 2, 2-dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;

9. Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente

20 aceptable del mismo, que tiene una fórmula general I-A

Al es CR6;

Aa es CR4 o N;

A4es CRao N, siempre que no más de uno de Aa y A4 sea N;

R6

cada uno de R', R3, R4, RS, y Ra, independientemente, es H, F, CI, CFa, OCFa, metilo, etilo, CN, OH, OCHa, SCHa, NHCHa o C (O) CHa;

uno de R2y R7, independientemente, es F, CI, Sr, 1, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C'-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N (alquilo Cl-3) 2, -NH-fenilo, 30 -NH-bencilo, -Si (CHa) a o un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7 -aza

[3.5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que el alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N (alquilo Cl-a) 2, -NHfenilo, -NH-bencilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

el otro de R2 y R7, independientemente, es alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo Cl-6, -S-alquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N (alquilo C, -a) 2, -NH-fenilo o -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo, en el que el alquilo Cl-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, -O-alquilo Cl-6, -Salquilo Cl-6, -NH-alquilo Cl-6, -N (alquilo Cl-a) 2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo y tienilo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9;

cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C (0) NHCH3, oxo,

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-,

alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,

piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,

5 cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo,

pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente

sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,

butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-,

dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;

X es -CH 2-, -0-o -So;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando

X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y

Z es CH2, CF2 o CH (CH3) _

15 10_ Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

A1 es CR6 ;

A3 es CH, CF o N;

A4 es CH, CF o N, siempre que no más de uno de A3 y A4 sea N; y

cada uno de R1 , R5 , R6 Y RS , independientemente, es H, F, CF3, metilo o CN;

R2 es F, CI, Sr, 1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, 3

metil-3-oxetanil-etinilo, 3-metil-3-oxetanil-metoxilo, 3, 3-dimetil-butin-1-i10, 3-metil-3-butin-1-i10, 2, 2

dimetil-3-ciano-propoxilo, 2-fluoro-2-metil-propoxilo o un an.illo seleccionado del grupo que consiste

en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, dihidro-2H-piran-4-i10, dihidro-2H-piran-3-i10, tetrahidropiran

4-i10, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidin-1-i10, piperidin-1-i10, morfolinilo, 8-oxo-3-aza

25 biciclo[3_2_1]oct-3-i10, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-i10 y 2-oxo-7-aza-[3.5]-espironon-7-i10, en el que el

alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, 3-metil-3-oxetanil-etinilo, 3

metil-3-oxetanil-metoxilo, 3, 3-dimetil-butin-1-i10, 3-metil-3-butin-1-i10, 2, 2-dimetil-3-ciano-propoxilo,

2-fluoro-2-metil-prcwoxilo y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-3

sustituyentes de R ;

R7 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,

pirazinilo, triazinilo y tienilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de R9 ;

cada R9 , independientemente, es halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -C (0) NHCH3, oxo,

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-,

35 alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, mOrfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo,

piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,

cicloalquilo C3-6 , alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6 , tioalcoxilo C1-6, morfolinilo,

pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de F, CI, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,

butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C1-3-,

dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3 u oxetanilo;

X es -CH2-, -0-o -So;

y es -0-, -S-o -CH2-, siempre que (1) cuando X sea -0-o -So, entonces Y es -CH2-, o (2) cuando

45 X sea -CH2, entonces Y es -0-o -So; y

Z es CH2 o CH (CH3) .

11. Compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, seleccionado de

(5S) -7 - (2-fluoro-3-piridinil) -3- (2-fluoro-4-pi ridinil) -6'H -espi rol cromeno[2, 3-c ]pi ridin-5, 3' -[1 .4]oxazin]-5' -amina;

(5S ) -3- ( 5 , 6-dihidro-2H-pi ran-3-i1) -7 - (2-fluoro-3-pi ridinil) -6'H-espiro[ cromeno[2, 3-c ]piridin-5 , 3' -[1 .4]oxazin]-5'

amina;

(5S) -3- (3, 4-difluorofenil) -7 - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-c lpiridi n-5, 3' -[1 , 41ºxazinl-5' -amina;

(5S) -3- (3, 3-difluoro-1-pi rrolidi nil) -7 - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-c lpiridin-5 , 3' -[1 , 41ºxazinl-5' amina; (5S) -3- ( 4, 4-difluoro-1-piperidinil) -7 - (2-fluoro-3-piridinil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-clpiridin-5, 3' -[1 , 41ºxazinl-5'

amina; (5S) -3- ( 2, 2-dimetilpropoxi) -7 - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -6' H-espiro[ cromeno[2, 3-c lpiridin-5 , 3'-[1 , 41ºxazin1-5'-amina; (3S) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -2'- (2-fluoro-4-piridi nil) -6H-espiro[1 , 4-oxazi n-3, 9' -xantenl-5-amina; (3S) -4' -fluoro-2' - (2-fluoro-2-metilpropoxi) -7' - (2-fluoro-3-piridi nil) -6H-espiro[1 , 4-oxazi n-3, 9' -xante n 1-5-amina; (3R) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' - ( (3R) -3-fluoro-1-pirrolidinil) -6H-espiro[1 , 4-oxazin-3, 9' -xantenl-5

amina; (3R) -2' - (4 , 4-difluoro-1-piperidinil) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridi nil) -6H-espiro[1 , 4-oxazi n-3, 9' -xantenl-5-ami na; (5S) -3- (3, 3-dimetil-1-butin-1-il) -7 - (2-fluoro-3-piridinil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-blpiridin-5, 3' -[1 , 41ºxazinl-5'

amina; (5S) -7 - (2-fluoro-3-pi ridinil) -3- ( 4-metilfenil) -6' H-espi ro[cromeno[2, 3-blpi ridin-5 , 3'-[1 , 41ºxazi nl-5' -ami na; (5S) -3- ( 4-fluorofenil) -7 - (2-fluoro-3-pi ridinil) -6'H-espiro[ cromeno[2, 3-b lpiridi n-5, 3'-[1, 41ºxazinl-5' -amina; (5S) -1-fluoro-7 - (2-fluoro-3-piridi nil) -3- (2-fluoro-4-piridinil) -5' , 6' -dihidroespi ro[cromeno[2, 3-c lpi ridi n-5, 4'

[1, 31ºxazinl-2'-amina;

(5S) -3- (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -1-fluoro-7 - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -5', 6'-dihidroespi rol cromeno[2, 3-c lpiridi n-5, 4' [1, 31ºxazinl-2'-amina; (5S) -3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -7- (2-fluoro-3-piridi nil) -5' , 6' -dihidroespi ro[cromeno[2, 3-c lpi ridi n-5, 4'

[1, 31ºxazinl-2'-amina; (5S) -3- (3, 4-difluorofenil) -7 - (5-fluoro-3-piridi nil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-c lpiridin-5, 3' -[1, 41ºxazinl-5' -amina; (5S) -3- (3, 4-difluorofenil) -7 - (3-pi ridi nil) -6'H-espi rol cromeno[2, 3-c lpiridi n-5, 3' -[1, 41ºxazinl-5'-amina; (5S) -3- (2 , 2-dimetilpropoxi) -7 - (3-piridi nil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-c lpi ridi n-5, 3'-[1 , 41ºxazin1-5'-amina; (5S) -3- (2, 2-dimetilpropoxi) -7 - (5-fluoro-3-piridi nil) -6'H-espiro[cromeno[2 , 3-c lpi ridin-5 , 3' -[1, 41ºxazinl-5'-amina; (5S) -3- (3, 3-difluoro-1-pi rrolidi nil) -7 - (5-fluoro-3-piridi nil) -6' H-espi ro[cromeno[2, 3-c lpi ridi n-5, 3'-[1, 41ºxazin1-5'

amina;

3. ( ( (5S ) -5' -amino-7 - (3-fluorofenil) -6' H-espi ro[cromeno[2, 3-c lpiridin-5, 3' -[1 , 41ºxazinl-3-il) oxi) -2, 2dimetilpropanonitrilo; (3R) -2'- (2-fluoro-3-piridinil) -7'- (2-fluoro-4-piridini1) -6H-espiro[1 , 4-oxazin-3, 9'-xanten]-S-amina; (3R) -2' - (3, 6-di hidro-2H-piran-4-il) -7' - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -6H-espiro[ 1 , 4-oxazin-3, 9' -xantenl-5-ami na; (3S) -2' - (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridi nil) -6H-espiro[ 1 , 4-oxazin-3, 9' -xantenl-5-ami na; (3S) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' - ( (3-metil-3-oxetanil) etinil) -6H-espiro[1 , 4-oxazin-3, 9' -xantenl-5-amina; (3S) -2' - (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-i 1) -4'-fluoro-7' - (2-fluoro-3-pi ridi nil) -6H-espi rol 1 , 4-oxazi n-3, 9' -xanten 1-5-amina; (3S) -2' - (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -4' -fl uoro-7' - (3-pi ridinil) -6H-espi rol 1 , 4-oxazi n-3, 9' -xantenl-5-amina; (5S) -3- (2-fluoro-4-piridinil) -7 - (5-fluoro-3-pi ridinil) -5' , 6'-dihidroespiro[ cromeno[2, 3-clpi ridi n-5, 4'-[1 , 31ºxazinl-2'

amina;

(5S) -3- (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -7 - (5-fluoro-3-pi ridinil) -5' , 6'-dihidroespiro[ cromeno[2, 3-clpi ridin-5 , 4' [1, 31ºxazinl-2'-amina; (5S) -7- (2-fluoro-3-pi ridinil) -3- (2-fluoro-4-piridinil) -5'.

6. dihidroespiro[ cromeno[2, 3-clpiridi n-5, 4' -[1 , 31ºxazinl-2'

amina; (5S) -3- ( 5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -7 - (2-fluoro-3-piridinil) -5' , 6' -dihidroespiro[cromeno[2, 3-c lpiridin-5, 4'

[1, 3]oxazin]-2'-amina;

(55) -3- (3, 3-dimetil-1-butin-1-il) -7 - (2-fluoro-3-piridinil) -5' , 6' -dihidroespiro[cromeno[2, 3-c]piridin-5, 4' [1, 3]oxazin]-2'-amina; (55 ) -7 - (2 -fluoro-3-pi ridinil) -3- ( 5-fluoro-3-pi ridinil) -5' , 6' -dihidroespi rol cromeno[2, 3-c ]piridin-5, 4' -[1 , 3]oxazin ]-2'

amina; (45 ) -2' - (3, 6-dihidro-2H-pi ran-4-il) -4' -fluoro-7' - (3-pi ridinil) -5, 6-dihidroespi ro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45) -2' - (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-pi ridinil) -5, 6-dihidroespiro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2

amina; (45) -2'- (5, 6-dihidro-2H-piran -3-il) -4' -fluoro-7' - (3-piridinil) -5 , 6-dihidroespiro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (45 ) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' - ( (3-metil-3-oxetanil) etinil) -5 , 6-dihidroespi ro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2

amina; (45) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' - (4-pi ridinil) -5, 6-dihidroespiro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2-amina; (45) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' - (3-pi ridini 1) -5, 6-dihidroespi rol 1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45) -2'- (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -5, 6-dihidroespi ro[1 , 3-oxazi n-4, 9' -xanten ]-2

amina; (45) -4' -fluoro-2' - (2-fluoro-2 -metilpropoxi) -7' - (3-pi ridinil) -5, 6-dihidroespiro[ 1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten]-2-amina; (45) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-piridinil) -2' -«3R) -3-fluoro-1-pirrolidinil) -5, 6-dihidroespiro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten]

2. amina;

(45 ) -4' -fluoro-2' - (2-fluoro-2-metilpropoxi) -7' - (2-fluoro-3-piridinil) -5, 6-dihidroespiro[ 1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2amina; (45) -2'- (4, 4-difluoro-1-piperidinil) -4' -fluoro-7' - (2 -fluoro-3-piridinil) -5, 6-dihidroespi ro[1 , 3-oxazin-4, 9' -xanten ]-2

amina;

(45) -2'- (5, 6-dihidro-2H-pi ran-3-il) -4' -fluoro-7' - (2-fluoro-3-pi ridini 1) -5, 6-dihidroespiro[1 , 3-tiazin-4, 9' -xanten ]-2amina; (45) -4' -fluoro-2' - (2-fluoro-2-meti Ipropoxi) -7' - (2-fluoro-3-pi ridinil) -5 , 6-dihidroespiro[ 1 , 3-tiazin-4, 9' -xanten ]-2

ami na; (55 ) -7 - (2, 5-difluorofenil) -3- (2 -fluoro-4-piridinil) -6' H-espi ro[cromeno[2, 3-b ]piridin-5 , 3' -[1 , 4]oxazin ]-5' -amina; (55) -3- (2, 2-dimetilpropoxi) -7 - (2-fl uoro-3-piridinil) -6'H-espi rol cromeno[2, 3-b]piridin-5 , 3' -[ 1 , 4]oxazin ]-5' -ami na; (55) -1-fluoro-3- (2-fluoro-4-piridinil) -7- (5-fluoro-3-piridinil) -5' , 6' -dihidroespi ro[cromeno[2 , 3-c ]piridin-5, 4'

[1, 3]oxazin]-2'-amina;

(55) -1 -fluoro-3- (2-fluoro-4-pi ridinil) -7 - (3-piridinil) -5' , 6' -dihidroespi rol cromeno[2, 3-c ]piridin-5 , 4' -[ 1 , 3]oxazin ]-2' amina; (55) -1-fluoro-7 - (2-fluoro-3-piridinil) -3- (3-piridinil) -5' , 6' -dihidroespiro[cromeno[2, 3-c]piridin-5, 4' -[1 , 3]oxazin]-2'

amina;

(55 ) -1-fluoro-7 - (2-fluoro-3-pi ridinil) -3- (2-metil-4-pi ridinil) -6'H-espiro[ cromeno[2, 3-c ]pi ridin-5, 3' -[1 , 4]oxazin ]-5' ami na; (55) -3- (5, 6-dihidro-2H-piran-3-il) -1-fluoro-7 - (2 -fluoro-3-pi ridinil) -6'H-espi rol cromeno[2, 3-c ]piridin-5, 3'

[1, 4]oxazin]-5'-amina;

(55) -3- (2, 2-dimetilpropoxi) -1-fluoro-7 - (2-fluoro-3-piridinil) -6'H-espiro[cromeno[2, 3-c]piridin-5, 3' -[1 , 4]oxazin]5'-amina; (55) -7 - (2-fluoro-3-pi ridinil) -3- (2-fluoro-4-pi ridinil) -5' , 6' -dihidroespiro