Un compuesto de la fórmula [I]

Compuestos de cefem.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuesto de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividades antimicrobianas, a procedimientos para su preparación, a una composición farmacéutica que comprende los mismos y a un método para tratar enfermedades infecciosas en seres humanos y animales.

Descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son altamente activos contra un número de microorganismos patógenos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos de cefem y sus sales.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dichos compuestos de cefem o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos patógenos, que comprende administrar dichos compuestos de cefem a seres humanos o animales infectados.

Los compuestos de cefem propuestos de la presente invención son nuevos y pueden representarse mediante la siguiente fórmula general [I]:

en la que

R¹ es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y

R² es hidrógeno o un grupo protector de amino, o

R¹ y R² están unidos entre sí y forman alquileno inferior;

R³ es -A-R⁶

R⁴ es carboxi o carboxi protegido; y

R⁵ es amino o amino protegido.

En cuanto al compuesto [I] propuesto, han de apreciarse los siguientes puntos.

Esto es, el compuesto [I] propuesto incluye el isómero sin (forma Z), el isómero anti (forma E) y una de sus mezclas. Isómero sin (forma Z) significa un isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula:

en la que R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente,

e isómero anti (forma E) significa el otro isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula:

en la que R⁴ y R⁵ son como se definieron anteriormente,

y todos estos isómeros geométricos y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de esta invención.

En la memoria descriptiva y las reivindicaciones presentes, la estructura parcial de estos isómeros geométricos y sus mezclas se representa por comodidad mediante la siguiente fórmula:

en la que R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente.

Otro punto que ha de apreciarse es que el resto pirazolio del compuesto [I] también puede existir en forma tautómera, y tal equilibrio tautómero puede representarse mediante la siguiente fórmula.

en la que R¹, R² y R³ son cada uno como se definieron anteriormente.

Ambos isómeros tautómeros anteriores se incluyen dentro del alcance de la presente invención y, sin embargo, en la memoria descriptiva y las reivindicaciones presentes, el compuesto [I] propuesto se representa por comodidad mediante una expresión del grupo pirazolio de la fórmula (A).

El compuesto [I] de cefem de la presente invención puede prepararse mediante los siguientes procedimientos que se ilustran en lo siguiente.

Procedimiento 1

Procedimiento 2

Procedimiento 3

Procedimiento 4

en donde

R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente,

R¹¹ es carboxi protegido,

Y es un grupo de salida,

X^ominus es un anión,

R⁶a es

R⁶b es

R¹a es hidroxi-alquilo(inferior) protegido, y

R¹b es hidroxi-alquilo(inferior).

Los compuestos de partida [II] y [VI] pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos.

Procedimiento A

Procedimiento B

en donde

R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, Y y X^ominus son cada uno como se definieron anteriormente,

R¹² es amino protegido,

R¹³ es carboxi protegido, y

R¹⁴ es grupo protector de amino.

Los compuestos de partida [VII] y [XI] o sus sales pueden prepararse mediante los métodos divulgados en las Preparaciones 2-65 descritas más adelante o modos similares a los mismos.

En las descripciones anteriores y subsiguientes de esta memoria descriptiva, ejemplos adecuados de las diversas definiciones se explican con detalle como sigue.

El término "inferior" se usa para referirse a un grupo que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono, a no ser que se indique otra cosa.

"Alquilo inferior" y un resto "alquilo inferior" adecuado en "hidroxi-alquilo(inferior)", "hidroxi-alquilo(inferior) protegido" y "aril-alquilo(inferior)",...

1. Un compuesto de la fórmula [I]

en el que

R¹ es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y

R² es hidrógeno o un grupo protector de amino, o

R¹ y R² están unidos entre sí y forman alquileno inferior;

R³ es -A-R⁶

R⁴ es carboxi o carboxi protegido; y

R⁵ es amino o amino protegido,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R¹ es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y

R² es hidrógeno, aril-alquilo(inferior) o acilo, o

R¹ y R² están unidos entre sí y forman alquileno inferior;

R⁴ es carboxi o carboxi esterificado;

R⁵ es amino, aril-alquil(inferior)-amino o acilamino; y

R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son independientemente amino, aril-alquil(inferior)-amino, acilamino, guanidino, acilguanidino, amidino o acilamidino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

R¹ es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y

R² es hidrógeno, aril-alquilo(inferior), alcanoílo inferior o alcoxi(inferior)-carbonilo, o

R¹ y R² están unidos entre sí y forman alquileno inferior;

R⁴ es carboxi o alcoxi(inferior)-carbonilo;

R⁵ es amino, aril-alquil(inferior)-amino, alcanoil(inferior)-amino o alcoxi(inferior)-carbonilamino; y

R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son independientemente amino, aril-alquil(inferior)-amino, alcanoil(inferior)-amino, alcoxi(inferior)-carbonilamino, guanidino, 2,3-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]guanidino, amidino o N¹,N²-bis[alcoxi(inferior)-carbonil]amidino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

R¹ es alquilo inferior;

R² es hidrógeno;

R⁴ es carboxi;

R⁵ es amino; y

R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son amino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A es -NHCO-(CH₂CO)_n- en donde n es 0 ó 1, y

R⁶ es

en donde m y p son independientemente un número entero de 1 a 3, y R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son independientemente amino o amino protegido,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

A es -NHCO-, y

R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son amino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A es -NHCO-(CH₂CO)_n- en donde n es 0 ó 1, -NH-CO-CO- o

R⁶ es

en donde s, t, m y p son independientemente un número entero de 1 a 6, y R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son amino o amino protegido,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A es un enlace o -NHCO-, y

R⁶ es

en donde s, t, R⁷ y R⁸ son cada uno como se definen en la reivindicación 1,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que

A es -NHCO-, y

R⁷ y R⁸ son independientemente amino o guanidino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A es alquileno inferior, y

R⁶ es

en donde m y p con cada uno como se definen en la reivindicación 1, y R⁹ y R¹⁰ son independientemente amino o amidino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

A es -NHCO- y

R⁶ es

en donde Z¹ y Z², k, q y r son cada uno como se definen en la reivindicación 1, s y t son independientemente un número entero de 1 a 6, y R⁷ y R⁸ son amino,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en

7ß-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil)amino)-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato,

hidrogenosulfato de ácido 7ß-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-({[bis(2-aminoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxílico,

7ß-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-({[N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato,

hidrogenosulfato de ácido 7ß-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-{3-[2-amino-1-(aminometil)etil]ureido}-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico, y

7ß-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-{[2-amino-1-(aminometil)etil]amino}-3-oxopropanoil)amino]2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula [I]:

en el que

R¹ es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y

R² es hidrógeno o un grupo protector de amino, o

R¹ y R² están unidos entre sí y forman alquileno inferior;

R³ es -A-R⁶

R⁴ es carboxi o carboxi protegido; y

R⁵ es amino o amino protegido,

o una de sus sales, que comprende

(1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II]:

en el que R¹, R² y R³ son cada uno como se definieron anteriormente, o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula [III]:

en el que R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente, o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales, para dar un compuesto de la fórmula [I]:

en el que R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente, o una de sus sales, o

(2) someter a un compuesto de la fórmula [Ia]:

en el que R¹, R², R⁴, R⁵ y A son cada uno como se definieron anteriormente, y R⁶a es

en donde Z¹, Z², k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y R⁷a, R⁸a, R⁹a y R¹⁰a son independientemente amino protegido, guanidino protegido o amidino protegido, o una de sus sales, a una reacción de eliminación del grupo protector de amino para dar un compuesto de la fórmula [Ib]

en el que R¹, R², R⁴, R⁵ y A son cada uno como se definieron anteriormente, y R⁶b es

en donde Z¹, Z², k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron anteriormente, y R⁷b, R⁸b, R⁹b y R¹⁰b son independientemente amino, guanidino o amidino, o una de sus sales, o

(3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [VI]:

en el que R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente, R¹¹ es carboxi protegido, e Y es un grupo de salida, o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula [VII]:

en el que R¹, R² y R³ son cada uno como se definieron anteriormente, o una de sus sales, para dar un compuesto de la fórmula [VIII]:

en el que R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R¹¹ son cada uno como se definieron anteriormente, y X^ominus es un anión, o una de sus sales, y someter al compuesto de la fórmula [VIII] o una de sus sales a una reacción de eliminación del grupo protector de carboxi, para dar un compuesto de la fórmula [I]:

en el que R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ son cada uno como se definieron anteriormente, o una de sus sales.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un agente antimicrobiano.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas.