COMPUESTOS DE AMINOCICLOHEXIL ÉTER Y SUS USOS.

Un método de preparación del compuesto (1) o compuesto (2):

en el que el método comprende:



a) hacer reaccionar con (Boc) 2O en THF para formar el compuesto (1R):

b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutiIamonio para formar el compuesto (2R):

c) hidrolizar el compuesto (2R) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto (3R):

d) hacer reaccionar el compuesto (3R) con en agua para formar el compuesto (4R):

e) hacer reaccionar el compuesto (4R) y trietilamina en CH 2Cl 2 con cloruro de metanosulfonilo, haciendo reaccionar esa mezcla con para formar el compuesto (5R);

f) resolver el compuesto (5R) con una HPLC para formar el compuesto (5RRR) y el compuesto (5SSR): ; y

g) hidrogenar el compuesto (5RRR) en presencia de ácido clorhídrico, Pd-C e hidrógeno en alcohol isopropílico para formar (1), e hidrogenando el compuesto (5SSR) en las mismas condiciones para formar el compuesto (2).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06000750.

Solicitante: CARDIOME PHARMA CORP.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 6190 AGRONOMY ROAD 6TH FLOOR VANCOUVER, B.C. V6T 1Z3 CANADA.

Inventor/es: BEATCH, GREGORY, N., CHOI, LEWIS, SIU, LEUNG, JUNG, GRACE, LIU, YUZHONG, PLOUVIER, BERTRAND, WALL, RICHARD, ZHU, JEFF, ZOLOTOY, ALEXANDER, WALKER, MICHAEL J.A., SHENG, TAO, YONG, SANDRO, CHOU, DOUG TA HUNG, Barett,Anthony G.M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/455 A61K 31/00 […] › Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas.
  • A61K31/4965 A61K 31/00 […] › Pirazinas no condensadas.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P9/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antiarrítmicos.
  • C07D207/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de aminociclohexil éter y sus usos Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos de aminociclohexil éter, a composiciones farmacéuticas y a procesos para la síntesis de los compuestos de aminociclohexil éter y a usos terapéuticos de los mismos.

Antecedentes de la invención

Los canales iónicos son proteínas de membrana ubicuas en las células de animales de sangre caliente tales como mamíferos. Sus papeles fisiológicos críticos incluyen el control del potencial eléctrico a través de la membrana, la mediación del equilibrio iónico y de líquidos, el favorecimiento de la transmisión neuromuscular y neuronal, la rápida transducción de señales a través de la membrana y la regulación de la secreción y contractilidad.

Por ejemplo, los canales iónicos cardiacos son proteínas que residen en la membrana celular y controlan la actividad eléctrica del tejido cardiaco. En respuesta a estímulos externos, tales como cambios en el potencial a través de la membrana celular, estos canales iónicos pueden formar un poro a través de la membrana celular y permitir el movimiento de iones específicos hacia el interior o el exterior de la célula. El funcionamiento integrado de miles de canales iónicos en una sola célula produce una corriente iónica y el funcionamiento integrado de muchas de estas corrientes iónicas crea el potencial de acción cardiaca característico.

La arritmia es una variación del ritmo normal del latido cardiaco y generalmente representa el producto final de una estructura, número o función anormal de canales iónicos. Se conocen tanto arritmias auriculares como arritmias ventriculares. La causa principal de las muertes debidas a arritmias cardiacas es el subtipo de arritmias ventriculares conocidas como fibrilaciones ventriculares (VF) . Las estimaciones conservativas indican que, sólo en los Estados Unidos, cada año más de un millón de americanos tendrán un nuevo ataque coronario o un ataque coronario recurrente (definido como infarto de miocardio o enfermedad cardiaca coronaria fatal) . Aproximadamente 650.000 de estos individuos tendrán su primer ataque cardiaco y 450.000 tendrán ataques recurrentes. Morirá aproximadamente un tercio de las personas que experimenten estos ataques. Al menos 250.000 personas al año mueren por enfermedad cardiaca coronaria en la hora siguiente al inicio de los síntomas y antes de que lleguen al hospital. Estas son muertes súbitas producidas por paro cardiaco, normalmente debido a una fibrilación ventricular.

La fibrilación auricular (AF) es la arritmia más común vista en la práctica clínica y es una causa de morbilidad en muchos individuos (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327 (14) :1031 Oct. 1, 1992, discusión 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123 (1) :264-7 Jan. 1992) . Probablemente su prevalencia aumenta con la edad de la población y se estima que 3-5% de los pacientes mayores de 60 años tienen AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306 (17) :1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22 (8) :983-8, 1991) . Aunque la AF rara vez es fatal, puede afectar negativamente a la función cardiaca y es una causa importante de ictus (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40 (4) :50913, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147 (9) :1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22 (8) :983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65 (16) :1112-6, 1990) .

El documento WO95/08544 describe una clase de compuestos de aminociclohexil éster como compuestos útiles en el tratamiento de arritmias.

El documento WO93/19056 describe una clase de aminociclohexilamidas como compuestos útiles en el tratamiento de arritmias y en la inducción de anestesia local.

El documento WO99/50225 describe una clase de compuestos de aminociclohexil éter como compuestos útiles en el tratamiento de arritmias.

Se han desarrollado agentes antiarrítmicos para prevenir o aliviar la arritmia cardiaca. Por ejemplo, se han usado compuestos antiarrítmicos de Clase I para tratar arritmias supraventriculares y arritmias ventriculares. El tratamiento de la arritmia ventricular es muy importe, ya que esta arritmia puede ser fatal. Las arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) la mayoría de las veces se producen en presencia de isquemia y/o infarto de miocardio. Se produce a menudo fibrilación ventricular en la situación de una isquemia de miocardio aguda antes de que se desarrolle completamente un infarto. En el momento actual, no hay una farmacoterapia satisfactoria para el tratamiento y/o prevención de la fibrilación ventricular durante la isquemia aguda. De hecho, muchos compuestos antiarrítmicos de Clase I realmente aumentan la mortalidad en pacientes que han tenido un infarto de miocardio.

Se han usado fármacos antiarrítmicos de Clase Ia, Ic y III para convertir una AF de inicio reciente en ritmo sinusal y para prevenir la recurrencia de la arritmia (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48 (3) :34571, 1994) . Sin embargo, la terapia con fármacos a menudo está limitada por efectos adversos, incluyendo la posibilidad de una mayor mortalidad, y una eficacia inadecuada (Feld G.K., Circulation. 83 (6) :2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83 (2) :714 and Circulation 82 (4) :1106-16, 5 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20 (3) :527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37 (3) :567-77, 1998) . Los índices de conversión para los antiarrítmicos de Clase I varían entre 50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48 (3) :345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9 (8 Suppl) :S104-8, 1998) . Los arrítmicos de Clase III parecen ser más eficaces 10 para el aleteo auricular que para la AF y generalmente se consideran menos eficaces que los fármacos de Clase I para combatir una AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs. 48 (3) :345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13 (1) :51-70, 1998) . Los ejemplos de estos fármacos incluyen ibutilida, dofetilida y sotalol. Las índices de conversión para estos fármacos varían entre 30-50% para la AF de inicio reciente (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13 (1) :51-70, 1998) , y también están asociados con un riesgo de inducción de taquiarritmias ventriculares de tipo Torsales de Pointes. En el caso de la ibutilida, se estima un riesgo de proarritmia ventricular de º4, 4%, requiriendo º1, 7% de los pacientes cardioversión por arritmias ventriculares refractarias (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78 (8A) :46-52, 1996) . Estos acontecimientos son particularmente trágicos en el caso de AF, ya que esta arritmia en rara vez es fatal por sí misma.

Stemfiel et al. J Med. Chem. 1992, 42, 677-690 describen derivados de Pirrolidimetilindol y métodos para preparar el mismos.

El documento CA 2 268 590 se refiere a compuestos que modulan los canales iónicos y otros compuestos de aminociclohexilo En la técnica sigue existiendo la necesidad de identificar nuevos tratamientos antiarrítmicos, tanto para arritmias 25 ventriculares como para arritmias auriculares. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona además otras ventajas relacionadas.

Compendio de la invención El problema de la presente invención se solucionó en base a las reivindicaciones 1 a 25

La presente invención proporciona métodos de preparación de un compuesto, o mezcla que comprende compuestos, 30 o cualquier solvato de los mismos, seleccionados entre el grupo que consiste en:

Nº Comp. Estructura Nombre químico 1 Monohidrocloruro de (1R, 2R) -2-[ (3R) hidroxipirrolidinil]-1- (3, 4-dimetoxifenetoxi) -ciclohexano 2 Monohidrocloruro de (1S, 2S) -2-[ (3R) -hidroxipirrolidinil]1- (3, 4-dimetoxifenetoxi) -ciclohexano 3 Monohidrocloruro de (1R, 2R) / (1S, 2S) -2-[ (3R) / (3S) hidroxipirrolidinil]-1- (3, 4-dimetoxifenetoxi) -ciclohexano Nº Comp. Estructura Nombre químico 4 Monohidrocloruro de (1R, 2R) / (1S, 2S) -2-[ (3R) hidroxipirrolidinil]-1- (3, 4-dimetoxifenetoxi) -ciclohexano 5 Monohidrocloruro de (1R, 2R) / (1S, 2S) -2-[ (3S) hidroxipirrolidinil]-1- (3, 4-dimetoxifenetoxi) -ciclohexano 6 Monohidrocloruro... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método de preparación del compuesto (1) o compuesto (2) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O en THF para formar el compuesto (1R) :

b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutiIamonio para formar el compuesto (2R) :

c) hidrolizar el compuesto (2R) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto (3R) :

d) hacer reaccionar el compuesto (3R) con en agua para formar el compuesto (4R) :

e) hacer reaccionar el compuesto (4R) y trietilamina en CH2Cl2 con cloruro de metanosulfonilo, haciendo reaccionar esa mezcla con para formar el compuesto (5R) ;

f) resolver el compuesto (5R) con una HPLC para formar el compuesto (5RRR) y el compuesto (5SSR) :

; y g) hidrogenar el compuesto (5RRR) en presencia de ácido clorhídrico, Pd-C e hidrógeno en alcohol isopropílico para formar (1) , e hidrogenando el compuesto (5SSR) en las mismas condiciones para formar el compuesto (2) .

2. El método definido en la reivindicación 1 de preparación del compuesto (5RRR) o del compuesto (5SSR) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O para formar el compuesto (1R) :

b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con bromuro de bencilo para formar el compuesto (2R) :

c) hidrolizar el compuesto (2R) para formar el compuesto (3R) :

d) hacer reaccionar el compuesto (3R) con para formar el compuesto (4R) :

e) hacer reaccionar el compuesto (4R) con para formar el compuesto (5R) ;

y f) resolver el compuesto (5R) para formar el compuesto (5RRR) y el compuesto (5SSR) , de acuerdo con la reivindicación 1.

3. El método de la Reivindicación 2 que comprende además:

hacer reaccionar el compuesto (5RRR) con una solución acuosa de NaHCO3 en diclorometano, seguido de la adición de cloruro de acetilo para formar el compuesto (17) :

4. El método de la reivindicación 1 de preparación del compuesto (5R) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O para formar el compuesto (1R) :

b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con bromuro de bencilo para formar el compuesto (2R) :

c) hidrolizar el compuesto (2R) para formar el compuesto (3R) :

d) hacer reaccionar el compuesto (3R) con para formar el compuesto (4R) :

y e) hacer reaccionar el compuesto (4R) con para formar el compuesto (5R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

5. El método de la Reivindicación 4 que comprende además:

reducir el compuesto (5R) en presencia de ácido clorhídrico, Pd-C e hidrógeno en alcohol isopropílico en condiciones adecuas para producir el compuesto (4) :

6. El método de la Reivindicación 4 que comprende además: hacer reaccionar el compuesto (5R) con ácido clorhídrico en éter dietílico para formar (12) :

7. El método de preparación del compuesto (4R) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O en THF para formar el compuesto (1R) :

b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutiIamonio para formar el compuesto (2R) :

c) hidrolizar el compuesto (2R) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto (3R) :

y d) hacer reaccionar el compuesto (3R) con en agua para formar el compuesto (4R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

8. Un método de preparación del compuesto (3R) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O en THF para formar el compuesto (1R) : b) hacer reaccionar el compuesto (1R) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutiIamonio para formar el compuesto (2R) :

5y c) hidrolizar el compuesto (2R) con ácido trifluoroacético para formar el compuesto (3R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

9. El método de la reivindicación 1 de preparación del compuesto (1) :

en el que el método comprende hidrogenar el compuesto (5RRR) :

para formar el compuesto (1) , de acuerdo con la reivindicación 1.

10. El método de la reivindicación 9 que comprende además, antes de la etapa de hidrogenación, resolución del compuesto (5R) :

para formar el compuesto (5RRR) , de acuerdo con la reivindicación 1.

11. El método de la reivindicación 10 que comprende además, antes de la etapa de resolución, hacer reaccionar el compuesto (4R) :

con para formar el compuesto (5R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

12. El método de la reivindicación 11 que comprende además, antes de la etapa de reacción, hacer reaccionar el 10 compuesto (3R) :

con para formar el compuesto (4R) , de acuerdo con la reivindicación 1. 15 13. El método de la reivindicación 12 que comprende además, antes de la reacción del compuesto (3R) con hidrolizar el compuesto (2R) :

para formar el compuesto (3R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

14. El método como se ha definido en la reivindicación 1 de preparación del compuesto (2) :

en el que el método comprende hidrogenar el compuesto (5SSR) :

para formar el compuesto (2) , de acuerdo con la reivindicación 1.

15. El método de la reivindicación 14 que comprende además, antes de la etapa de hidrogenación, resolver el compuesto (5R) :

para formar el compuesto (5SSR) , de acuerdo con la reivindicación 1.

16. El método de la reivindicación 15 que comprende además, antes de la etapa de resolución, hacer reaccionar el compuesto (4R) :

con para formar el compuesto (5R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

17. El método de la reivindicación 16 que comprende además, antes de la etapa de reacción, hacer reaccionar el compuesto (3R) :

con para formar el compuesto (4R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

18. El método de la reivindicación 17 que comprende además, antes de la reacción del compuesto (3R) con hidrolizar el compuesto (2R) :

para formar el compuesto (3R) , de acuerdo con la reivindicación 1.

19. Un método de preparación del compuesto (6) o el compuesto (7) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar con (Boc) 2O en THF para formar el siguiente compuesto:

b) hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa a) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutilamonio para formar el siguiente compuesto:

c) hidrolizar el compuesto formado en la etapa b) con ácido trifluoroacético para formar el siguiente compuesto:

d) hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa c) con en agua para formar el siguiente compuesto:

e) hacer reaccionar el compuesto (4R) y trietilamina en CH2CI2 con cloruro de metanosulfonilo, haciendo reaccionar dicha mezcla con para formar el siguiente compuesto:

f) resolver el compuesto formado en la etapa e) con una HPLC para formar los siguientes compuesto:

y g) hidrogenar el siguiente compuesto formado en la etapa f) en presencia de ácido clorhídrico, Pd-C e hidrógeno en alcohol isopropílico.

para formar el compuesto (6) ; e hidrogenando el siguiente compuesto formado en la etapa f) :

de la misma manera para formar el compuesto (7) .

20. El método de la reivindicación 19 que comprende además:

reducir el compuesto formado en la etapa e) en presencia de ácido clorhídrico, Pd-C e hidrógeno en alcohol isopropílico para formar el compuesto (5) :

21. Un método de preparación del compuesto (3) :

en el que el método comprende: a) hacer reaccionar el compuesto con (Boc) 2O en THF para formar el siguiente compuesto:

b) hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa a) con hidruro sódico en THF, seguido de la adición de bromuro de bencilo y yoduro de teterabutilamonio para formar el siguiente compuesto:

c) hidrolizar el compuesto formado en la etapa b) con ácido trifluoroacético para formar el siguiente compuesto :

d) hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa c) con en agua para formar el siguiente compuesto:

e) hacer reaccionar el compuesto (4R) y trietilamina en CH2Cl2 con cloruro de metanosulfonilo, haciendo reaccionar dicha mezcla con para formar el siguiente compuesto: f) hidrogenar el siguiente compuesto formado en la etapa e)

para formar el compuesto (3) .

22. El compuesto (5RRR) :

23. El compuesto (5SSR) :

24. El compuesto (5R) :

25. El compuesto (4R) :

 

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