Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o solvato de éste farmacológicamente aceptable:

Het-X-Z (I)

en donde, Het, representa un 1H-5-indazolilo ó 5-isoquinolilo; X, representa un grupo (iv) -N (-R1) -Q6-Q7-, en donde, R1, representa un átomo de hidrógeno; Q6, representa un grupo carbocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos, se encuentran opcionalmente sustituidos por un átomo de oxígeno;

y Q7, representa - (CH2) n1-CR2aR2b- (CH2) n2-, en donde, n1, es un numero entero que es 0 ó 1, n2 es 0, R2a representa un átomo de hidrógeno, y R2b representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, ó fenilo opcionalmente sustituido;

- (CH2) p-NR3-, en donde, p es un número entero que es 0 ó 1, y R3, representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, ó fenilo opcionalmente sustituido; ó -NH- (CH2) q1-CR4aR4b- (CH2) q2 en donde, q1, es 0 ó 1, q2 es 0, R4a representa un átomo de hidrógeno, y R4b representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 ó fenilo opcionalmente sustituido y, Z, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, furanilo, piridilo, piperidilo, naftilo, naftalenilo, indenilo, indolilo, imidazolilo, tienilo, 1, 3-benzodioxol, fluorenilo, ó carbazolilo y, estos grupos, se encuentran opcionalmente sustituidos.

Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden

ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención La presente invención, se refiere a compuestos que tienen una actividad inhibitoria quinasa Rho y, de una forma más específica, a compuestos susceptibles de poderse utilizar para la terapia de enfermedades mediatizadas mediante quinasa Rho.

Arte relacionado Se ha clarificado el hecho de que, Rho, se activa mediante la recepción de señales procedentes de varios receptores de membranas celulares, y las funciones Rho activadas, a través de la ROCK / quinasa Rho y, adicionalmente, además, el sistema actomiosina, como un conector molecular de la amplia variedad de fenómenos celulares, tales como la contracción del músculo liso, el movimiento celular, la adhesión celular, el cambio del carácter de las células, (formación de fibras estresadas de actina) , control de la división celular (estenia de citocinesis o activación de la transcripción genética) , agregación de plaquetas, agregación de leucocitos, proliferación celular, estenia de carcinogenesis e invasión de cáncer, y por el estilo.

La concentración de músculo liso, se encuentra fuertemente involucrada en la patología de la hipertensión, la angina pectoris, el vasoespasma, como por ejemplo, la contracción vascular y la contracción cerebrovascular, el asma, el trastorno circulatorio periférico, la amenaza de nacimiento prematuro, el glaucoma, la constricción del campo visual, la polaquiuria, la impotencia y por el estilo. El movimiento celular, juega un rol interpretativo importante, en la invasión / metástasis del cáncer, la arteriosclerosis, la retinopatía, la respuesta inmune, y por el estilo. La adhesión celular, se encuentra fuertemente involucrada en la metástasis del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunes. La alteración de la morfología de las células, se encuentra fuertemente involucrada en la disfunción cerebral, la osteoporosis, el microbismo y por el estilo. La proliferación celular, se encuentra fuertemente involucrada en el cáncer, la arteriosclerosis y por el estilo. Así, de este modo, Rho, se encuentra fuertemente involucrada en varias enfermedades.

ROCK ó ROCK I (Pantente japonesa abierta nº 135683/1997; y T. Ishizaki et al., EMBO J., Vol. 15, nº , 8, páginas 1885-1893 (1996) ) y Quinasa Rho, ó ROCK II (Pantente japonesa abierta nº 113187/1998; y T. Matsui et al., EMBO J., Vol. 15, nº . 9, páginas 2208-2216 (1996) ) se reportan como serina/treonina quinasa, la cual se activa mediante la activación de Rho. Se ha probado que éstas son isozimas (O. Nakagawa et al., FEBS Lett., Vol. 392, nº . 2, páginas 189-193 (1996) ) .

Los compuestos que tienen una actividad inhibitoria ROCK / quinasa Rho, incluyen a los compuestos de trans-4amino (alquil) -1-piridilcarbamoilciclohexano (publicación de patente internacional WO 90/05723) , los compuestos de benzamida (publicación de patente internacional WO 95/28387) , Y-27632 (Uehata, M., Ishizaki, T. et al.: Nature, 389: 990-994, 1997) , y el clorhidrato de fasudilo, comercialmente disponible, en el mercado, como inhibidor de la contracción cerebrovascular (HA-1077, Asahi Kasei kogyo K.K.) (Ono-Saito, N., Niki, I., Hidaka, H. : Pharmacol. Ther., 123131, 1999) . Adicionalmente, además, la publicación de patente internacional WO 98/06433, da a conocer inhibidores de ROCK / quinasa Rho.

R ESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores, han encontrado el hecho de que, ciertos compuestos que contienen nitrógeno, tienen actividad inhibitoria quinasa Rho (Ejemplo 1 de test de ensayo farmacológico) .

Los presentes inventores, han encontrado adicionalmente el hecho de que, ciertos compuestos que contienen nitrógeno, tienen una actividad inhibitoria de la migración de leucocitos (Ejemplo 2 de test de ensayo farmacológico) .

Los presentes inventores, han encontrado adicionalmente el hecho de que, ciertos compuestos que contienen nitrógeno, tienen una actividad de mejora de la albuminuria, en ratas del modelo anti--GBM (Ejemplos 3 y 4 de test de ensayo farmacológico) .

Los presentes inventores, han encontrado adicionalmente el hecho de que, ciertos compuestos que contienen nitrógeno, tienen una actividad antihipertensora en la tensión sanguínea, en ratas espontáneamente hipertensas (Ejemplo 5 de test de ensayo farmacológico) .

Un objeto de la presente invención, es el de proporcionar compuestos que tienen una actividad inhibitoria quinas Rho.

Otro objeto de la presente invención, es el de proporcionar una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediatizadas por quinasa Rho.

En concordancia con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal o solvato de éste farmacológicamente aceptable:

Het-X-Z (I)

en donde, X, representa un grupo (iv) –N (-R1) -Q6-Q7y en donde, los significados de otros grupos de variables, son tal y como se definen en las reivindicaciones anexas, así como los usos médicos de éstos, según se especifica en las reivindicaciones anexas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Compuesto Los términos “alquilo”, alcoxi”, alquenilo”, “alquileno” y “alquenileno”, tal y como se utiliza aquí, como un grupo o un grupo, significan, respectivamente, un alquilo, alcoxi, alquenilo, alquileno, y alquenileno, de cadena larga o de cadena ramificada.

Los ejemplos de alquilo C1-4, incluyen a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butoxi, i-butilo, s-butilo y tert.butilo.

Los ejemplos de alcoxi C1-4, incluyen a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, y tert. butoxi.

La expresión “alquilo opcionalmente sustituido por”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa alquilo, en el cual, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes. Resultará evidente, para una persona especializada en el arte especializado de la técnica, el hecho de que, el número máximo de sustituyentes, puede determinarse en dependencia del número de átomos de hidrógeno sustituibles, en el grupo alquilo. Esto puede aplicarse a los grupos que tengan otros sustituyentes distintos que alquilo.

El término “átomo de halógeno”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa un átomo de flúor, de cloro, de bromo ó de yodo.

Los ejemplos de grupos carbocíclicos monocíclicos de tres a siete grupos, saturados o insaturados, incluyen a ciclopropilo, cíclopentilo, ciclohexilo, y fenilo.

El anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, monocíclico, saturado o insaturado, puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos, monocíclicos, de cinco a siete miembros, saturados o insaturados, incluyen a piridilo, furanilo, piperidilo, pirimidilo, imidazolilo, tienilo, tiofenil, isoxazoílo, isotiazoílo, 1, 2, 3-oxadiazoílo, furazanilo, 1, 2, 3-triazoílo, 1, 2, 4-triazoílo, piridacilo, pirrolinilo, pironilo, morfonilo, y triazinilo.

Los ejemplos de grupos carbocíclicos, bicíclicos, de nueve a doce miembros, saturados o insaturados, incluyen a naftalenilo, naftilo, e indenilo.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos, bicíclicos, de nueve a doce miembros, saturados o insaturados, incluyen a indolilo, quinolinilo, quinazolinilo, 1, 3-benzodioxol, isoindolilo, indazolilo, 1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidilo, benzotriazolilo, isoquinolinilo, sinolinilo, ftalazinilo, pteredinilo, naftiridinilo, benzimidazolinilo, benzotiazolinilo, benzoxazolinilo, 3, 4metilendioxifenilo, y benzo[6]furanilo.

Los ejemplos de grupos carbocíclicos ó heterocíclicos, tricíclicos, de trece a quince miembros, saturados o insaturados, incluyen a fluorenilo, carbazolilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo.

En la fórmula (I) , el grupo (iv) , representado por X, es tal que, R1, representa un átomo de hidrógeno; Q6, representa un grupo carbocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos, se encuentran... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal o solvato de éste farmacológicamente aceptable:

Het-X-Z (I)

en donde, Het, representa un 1H-5-indazolilo ó 5-isoquinolilo; X, representa un grupo (iv) –N (-R1) -Q6-Q7-, en donde, R1, representa un átomo de hidrógeno; Q6, representa un grupo carbocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos, se encuentran opcionalmente sustituidos por un átomo de oxígeno; y Q7, representa - (CH2) n1-CR2aR2b- (CH2) n2-, en donde, n1, es un numero entero que es 0 ó 1, n2 es 0, R2a representa un átomo de hidrógeno, y R2b representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, ó fenilo opcionalmente sustituido; - (CH2) p-NR3-, en donde, p es un número entero que es 0 ó 1, y R3, representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, ó fenilo opcionalmente sustituido; ó -NH- (CH2) q1-CR4aR4b- (CH2) q2 en donde, q1, es 0 ó 1, q2 es 0, R4a representa un átomo de hidrógeno, y R4b representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 ó fenilo opcionalmente sustituido y, Z, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, furanilo, piridilo, piperidilo, naftilo, naftalenilo, indenilo, indolilo, imidazolilo, tienilo, 1, 3-benzodioxol, fluorenilo, ó carbazolilo y, estos grupos, se encuentran opcionalmente sustituidos.

2. El compuesto, según la reivindicación 1, en donde, X, representa un grupo (iv) , en donde, R1, representa un átomo de hidrógeno; Q6, representa un grupo heterocíclico, saturado, de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituido por un átomo de oxígeno y contiene un átomo de nitrógeno y Q7, representa –NH- (CH2) q1-CR2aR2b- (CH2) n2-, en donde n1, es un numero entero que es 0 ó 1, n2 es 0, R2a representa un átomo de hidrógeno, y R2b representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4, ó fenilo opcionalmente sustituido, y Z, representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, furanilo, piridilo, piperidilo, naftilo, naftalenilo, indenilo, indolilo, imidazolilo, tienilo, 1, 3-benzodioxol, fluorenilo, ó carbazolilo y, estos grupos, se encuentran opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:

(21) N- (1-bencil-3-piperidil) --N (1H-5-indazolil) -amina;

(22) N-[1- (4-bromobencil) -4-piperidil]-N- (1H-5-imidazolil) amina;

(126) N- (1-bencil-4-piperidil) -N- (1H-5-indazolil) -amina;

(127) N- (1-bencil-4-piperidil) -N- (1H-5-indazolil) -amina clorhidrato;

(146) N- (1-bencil tetrahidro-1H-pirrolil) -N- (1H-5-indazolil) amina;

(164) N-[1- (4-fluorobencil) -3-piperidil]-N- (1H-5-indazolil) amina;

(240) N- (1H-5-indazolil) -N-[1- (2-metil-1-fenilpropil) -3-piperidil]amina;

(246) N1- (2-fluoroetil) -N4- (1H-5-indazolil) -1, 4-ciclohexandiamina;

(247) N1-ciclopropil-N4- (1H-5-indazolil) -1, 4-ciclohexandiamina;

(248) N1- (1H-5-indazolil) -1, 4-ciclohexandiamina;

(259) N1- (1H-5-indazolil) -N4-feniletil-1, 4-ciclohexandiamina;

(261) N1- (2-fluoroetil) -N4- (5-isoquinolil) -1, 4-ciclohexandiamina;

(262) N1-ciclopropil-N4- (5-isoquinolil) -1, 4-ciclohexandiamina;

(282) N- (1H-5-indazolil) -N-[1- (2, 4, 6-trifluorobencil) -3-piperidil]amina;

(287) N-[1- (ciclopropilmetil) -4-piperidil]-N- (1H-5-indazolil) amina;

(293) N-[1- (2-cloro-4-fluorobencil) -3-piperidil]-N- (1H-5-indazolil) amina;

(298) N- (1H-5-indazolil) -N-{1-[4- (trifluorometil) -bencil]-3-piperidil}amina; y (300) N-[1- (3, 4-difluorobencil) -3-piperidil) -N- (1H-5-indazolil) amina.

4. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, ó una sal o solvato de éste, farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica, según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediatizadas por quinasa Rho, en donde, la enfermedad mediatizada por quinasa Rho, se selecciona de entre el grupo consistente en la hipertensión, el asma, incluyendo al asma bronquial, la angina pectoris, el espasmo cerebrovascular, el trastorno circulatorio periférico, la amenaza de nacimiento prematuro, el glaucoma, la constricción del campo visual, la polaquiuria, el cáncer, la invasión / metástasis cancerosa, la arteriosclerosis, la retinopatía, la respuesta inmune, la inflamación, las enfermedades autoinmunes, la disfunción cerebral, la osteoporosis, el microbismo, el fallo renal crónico, la nefritis crónica, la nefropatía diabética, la neufropatía IgA, las enfermedades relacionadas con la trombosis, el reumatismo, la impotencia y la fibrosis.