Compuestos, composiciones y métodos.

Compuesto seleccionado de entre:

i) 4-[(3-fluoro-5-{[(6-metil(3-piridil))amino]carbonilamino}fenil)metil]piperazincarboxilato de metilo **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

ii) 4-[(4-fluoro-3-{[(6-metil(3-piridil))amino]carbonilamino}fenil)-metil]piperazincarboxilato de etilo **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

iii) 4-[(2-fluoro-3-{[(6-metil(3-piridil))amino]carbonilamino}-fenil)metil]piperazincarboxilato de metilo **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

iv) 4-[(3-{[(6-metil-3-piridil)amino]carbonilamino}fenil)-metil]piperazincarboxilato de metilo **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

v) 4-[(1S)-1-(5-fluoro-3-{[(6-metil(3-piridil))amino]carbonilamino}-fenil)etil]piperazincarboxilato de metilo **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

vi) N-{3-[(1S)-1-(4-acetilpiperazinil)etil]-2-fluorofenil}[(6-metil(3-piridil))amino]carboxamida **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos, composiciones y métodos

La invención se refiere a derivados de urea sustituidos, particularmente a entidades químicas que modulan selectivamente el sarcómero cardíaco y específicamente a entidades químicas, composiciones farmacéuticas y compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento de una cardiopatía.

El "sarcómero" es una estructura celular elegantemente organizada que se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético compuesta de filamentos finos y gruesos dispuestos en paralelo e intercalados (interdigitados); comprende casi el 6% del volumen de las células cardíacas. Los filamentos gruesos están compuestos por "miosina", la proteína responsable de la transducción de energía química (hidrólisis de ATP) a fuerza y movimiento dirigido. La miosina y sus primas funcionalmente relacionadas se llaman proteínas motoras. Los filamentos finos están compuestos por un complejo de proteínas. Una de estas proteínas, la "actina" (un polímero filamentoso) es el sustrato del que tira la miosina durante la generación de fuerza. Existe un conjunto de proteínas reguladoras unido a la actina, el "complejo de troponina" y "tropomiosina", que hace que la interacción actina-miosina dependa de los cambios en los niveles de Ca2+ intracelular. Con cada latido cardíaco, los niveles de Ca2+ suben y bajan, iniciando la contracción del músculo cardíaco y, a continuación, la relajación del músculo cardiaco. Cada uno de los componentes del sarcómero contribuye a su respuesta contráctil.

La miosina es la más estudiada de las proteínas motoras. De las trece clases distintas de miosina en las células humanas, la clase miosina-ll es responsable de la contracción del músculo esquelético, cardiaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente de la miosina en las otras doce clases distintas en cuanto a composición de aminoácidos y estructura global. La miosina-ll consiste en dos dominios de cabeza globulares unidos entre sí mediante una cola en hélice alfa superenrollada larga que se ensambla con otras miosina-ll para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en el que tienen lugar las funciones ATP y de unión a actina de la miosina. Una vez unida a un filamento de actina, la liberación de fosfato (véase ATP a ADP) conduce a un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que a su vez modifica la orientación del dominio brazo de palanca de unión a la cadena ligera que se prolonga desde la cabeza globular; este movimiento se denomina golpe de potencia. Este cambio en la orientación de la cabeza de miosina con respecto a la actina hace que el filamento grueso del que es parte se desplace con respecto al filamento fino de actina al que está unido. La desunión de la cabeza globular de los filamentos de actina (también modulada por Ca2+) junto con el regreso del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa el ciclo de contracción y relajación.

El músculo cardíaco de mamíferos consiste en dos formas de miosina cardiaca, alfa y beta, y están bien caracterizadas. La forma beta es la forma predominante (> 9 por ciento) en el músculo cardíaco humano adulto. Se ha observado que ambas están reguladas en condiciones de insuficiencia cardiaca humana a nivel de la transcripción y de la traducción, presentando la forma alfa una regulación por disminución en la insuficiencia cardíaca.

Se han determinado las secuencias de todas las miosinas del músculo esquelético, cardiaco y liso humano. Aunque las miosinas cardíacas alfa y beta son muy similares (93% de identidad), ambas son considerablemente diferentes de las del músculo liso humano (42% de identidad) y están más estrechamente relacionadas con las miosinas esqueléticas (8% de identidad). De manera práctica, las miosinas del músculo cardíaco están increíblemente conservadas en especies de mamíferos. Por ejemplo, las miosinas cardiacas alfa y beta están conservadas en > 96% entre los seres humanos y las ratas, y la secuencia de 25 residuos disponible de miosina beta cardíaca porcina está conservada en el 1% con respecto a la secuencia de la miosina beta cardíaca humana correspondiente. Tal conservación de secuencias contribuye a la previsibilidad de estudiar agentes terapéuticos basados en miosina en modelos animales de insuficiencia cardíaca.

Los componentes de los sarcómeros cardiacos presentan dianas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, aumentando la contractilidad o facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente.

La insuficiencia cardíaca congestiva ("ICC") no es una enfermedad específica, sino más bien una constelación de signos y síntomas, todos los cuales son provocados por la incapacidad del corazón para responder adecuadamente al esfuerzo aumentando el gasto cardíaco. La fisiopatología dominante asociada con la ICC es la disfunción sistólica, un deterioro de la contractilidad cardíaca (con la consiguiente reducción de la cantidad de sangre expulsada con cada latido cardíaco). La disfunción sistólica con dilatación compensatoria de las cavidades ventriculares da como resultado la forma más común de insuficiencia cardiaca, la "miocardiopatía dilatada", que a menudo se considera lo mismo que la ICC. El contrapunto a la disfunción sistólica es la disfunción diastólica, un deterioro de la capacidad de llenar los ventrículos con sangre, que también puede dar como resultado la insuficiencia cardíaca, incluso conservando la función ventricular izquierda. La insuficiencia cardíaca congestiva se asocia en última instancia con la función inadecuada del propio miocito cardíaco, lo que implica una disminución de su capacidad para contraerse y relajarse.

Muchas de las mismas afecciones subyacentes pueden dar lugar a una disfunción sistólica y/o diastólica, tal como la aterosclerosis, la hipertensión, la infección viral, la disfunción valvular y los trastornos genéticos. Los pacientes con estas afecciones se presentan por lo general con los mismos síntomas clásicos: dificultad para respirar, edema y fatiga abrumadora. En aproximadamente la mitad de los pacientes con miocardiopatía dilatada, la causa de su disfunción cardiaca es la cardiopatía isquémica debida a aterosclerosis coronaria. Estos pacientes han tenido un único infarto de miocardio o múltiples infartos de miocardio; en este caso, la consiguiente cicatrización y remodelación da como resultado el desarrollo de un corazón dilatado e hipocontráctil. A veces no puede identificarse el agente causal, por lo que la enfermedad se denomina "miocardiopatía dilatada idiopática". Independientemente de su origen isquémico u otro origen, los pacientes con miocardiopatía dilatada comparten un pronóstico pésimo, una morbilidad excesiva y una elevada mortalidad.

La prevalencia de la ICC ha crecido hasta proporciones epidémicas a medida que la población envejece y a medida que los cardiólogos tienen más éxito en la reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica, el preludio más común de la ICC. Aproximadamente 4,6 millones de personas en los Estados Unidos han sido diagnosticadas de ICC; la incidencia de tal diagnóstico se acerca al 1 por 1. después de los 65 años de edad. La hospitalización por ICC es generalmente el resultado de un tratamiento ambulatorio inadecuado. Las altas hospitalarias por ICC aumentaron de 377. (en 1979) a 97. (en 22) lo que hace de la ICC el diagnóstico de alta más frecuente en personas mayores de 65 años. La mortalidad a cinco años por ICC se acerca al 5%. Por lo tanto, aunque los tratamientos para las cardiopatías han mejorado mucho y la esperanza de vida se ha prolongado en los últimos años, se siguen buscando nuevos y mejores tratamientos, especialmente para la ICC.

La Insuficiencia cardíaca congestiva "aguda" (también conocida como insuficiencia cardíaca "descompensada" aguda) Implica un fuerte descenso de la función cardíaca como resultado de diversas causas. Por ejemplo, en un paciente que ya tiene Insuficiencia cardíaca congestiva, un nuevo infarto de miocardio, la interrupción de la medicación y las transgresiones alimentarlas pueden conducir a la acumulación de fluido edematoso e Insuficiencia metabóllca Incluso en estado de reposo. Un agente terapéutico que aumente la función cardiaca durante un episodio agudo de este tipo podría ayudar a aliviar esta Insuficiencia metabólica y acelerar la eliminación del edema, facilitar la vuelta al estado de Insuficiencia cardíaca congestiva "compensada" más estable. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva muy avanzada, especialmente los que están en la fase terminal de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre:

i) 4-[ (3-fluoro-5-{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}fenil) metil]piperazincarboxilato de metilo 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

ii) 4-[ (4-fluoro-3-{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}fenil) -metil]piperazincarboxilato de etilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 40

iii) 4-[ (2-fluoro-3-{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}-fenil) metil]piperazincarboxilato de metilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

iv) 4-[ (3-{[ (6-metil-3-piridil) amino]carbonilamino}fenil) -metil]piperazincarboxilato de metilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

v) 4-[ (1S) -1- (5-fluoro-3-{[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carbonilamino}-fenil) etil]piperazincarboxilato de metilo 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y vi) N-{3-[ (1S) -1- (4-acetilpiperazinil) etil]-2-fluorofenil}[ (6-metil (3-piridil) ) amino]carboxamida

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es 4-[ (2-fluoro-3-{