Compuestos y composiciones para el tratamiento de mieloma múltiple.

La presente invención se relaciona con compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil trasferasa I (CPT I) y su uso terapéutico así como a composiciones y lipoproteínas de baja densidad (LDLs) que comprenden uno o más compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil trasferasa I (CPT I), uno o más inhibidores del proteasoma 26S, composiciones y LDLs que comprenden uno o más compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil trasferasa (CPT I), uno o más inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática y, opcionalmente, uno o más inhibidores del proteasoma 26S. La invención se relaciona también con el uso de dichas composiciones y LDLs en el tratamiento de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas, y más concretamente, en el tratamiento de mieloma múltiple.

Compuestos y composiciones para el tratamiento de mieloma múltiple

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil trasferasa I (CPT I) y su uso terapéutico. Más concretamente, los autores de la invención han empleado etomoxir, de manera aislada, en combinación con bortezomib, en combinación con orlistat y opcionalmente formulado en forma de combinación con lipoproteínas de baja densidad (LDL) , en el tratamiento de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas, y más concretamente, en el tratamiento de mieloma múltiple.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las células plasmáticas son productoras de anticuerpos, los cuales constituyen moléculas de gran importancia en la respuesta inmune. Cada célula plasmática responde específicamente a un antígeno produciendo un anticuerpo específico frente a dicho antígeno. Cuando se produce un cáncer que afecta a las células plasmáticas, éstas se generan en gran cantidad y se denominan células de mieloma. Estas células de mieloma se depositan en la médula ósea y en el hueso. En ocasiones las células de mieloma se acumulan en un único hueso formando una masa de células que se denomina plasmacitoma. En muchos casos, sin embargo, las células de mieloma se acumulan en varios huesos formando tumores y dando lugar a lo que se conoce como mieloma múltiple (MM) .

El MM es un cáncer incurable y relativamente poco común, que representa el 10-15% de todos los cánceres hematológicos (Mahindra A et al 2010 Blood Rev 24 (1) :S5-11) . Aunque desconocemos la etiología del mismo, el MM se caracteriza por una proliferación incontrolada de las células plasmáticas en la médula ósea.

Debido a que como consecuencia del MM se produce un número anormalmente elevado de células plasmáticas idénticas, se produce también una cantidad elevada del anticuerpo determinado producido por dichas células. Como consecuencia del tumor y de los productos que a partir de él se originan, se producen alteraciones en diferentes órganos y síntomas que incluyen dolor óseo, fractura ósea, fallo renal, susceptibilidad a infecciones, anemia, hipercalcemia, y en ocasiones alteraciones en la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares como hiperviscosidad.

El diagnóstico temprano del MM es difícil, porque con frecuencia es asintomático hasta que llega a una etapa avanzada. De igual forma, no podemos prevenir el MM, porque no hay factores de riesgo conocidos evitables.

El MM es la segunda enfermedad hematológica diagnosticada más frecuente en el mundo occidental, y supone la 14ª causa de muerte provocada por cáncer cuando se considera todos los tipos de tumores. Desafortunadamente, el MM es considerado aún una enfermedad incurable. La supervivencia media de los pacientes con MM se mantiene en una media 3-4 años a pesar de los esfuerzos llevados a cabo en las tres últimas décadas para mejorar la actividad citotóxica de las terapias basadas en quimioterapia para el tratamiento del MM.

El tratamiento actual del MM incluye la radioterapia, cirugía y quimioterapia (Kumar A et al 2011 Acta Haematol 125 (1-2) :8-22) . Entre los agentes empleados en el tratamiento del MM, se tienen los siguientes: dexametasona, melfalano, doxorubicina, lenalidomida, prednisona, carmustina, etopósido, cisplatina, vincristina, ciclofosfamida, talidomida y bortezomib.

El bortezomib (Velcade®) es un medicamento reciente que se emplea en el tratamiento del MM en aquellos pacientes que no son candidatos para trasplante de médula ósea o que no respondan a otros tratamientos como la talidomida o la lenalidomida. Su mecanismo de acción es por medio de un efecto citotóxico, ya que actúa sobre la célula tumoral por inhibición reversible y selectiva del proteasoma, interfiriendo con la maquinaria celular encargada de controlar la división celular.

Con los tratamientos disponibles hasta la fecha para el tratamiento del MM, la supervivencia a cinco años para el MM es aún baja (35%) , especialmente si se compara con otros tipos de cáncer como por ejemplo el cáncer de mama (88%) . Por esta razón, hay una necesidad en el estado de la técnica de encontrar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento y cura del MM y por tanto es necesario a la vista del estado de la técnica proporcionar compuestos alternativos para el tratamiento del mieloma múltiple que presenten una mayor eficacia y/o una menor toxicidad/con mayor especificidad que los disponibles hasta la fecha.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) .

En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) , una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S y con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática, todos ellos para su uso en medicina.

En un último aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S, una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática, una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) , una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S y con una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática, todos ellos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea.

2. Uso según la reivindicación 1 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en i) un compuesto según la fórmula:

en donde

R1 y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, 20 iv) una ribozima específica para CPT I y, v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

3. Uso según la reivindicación 2 en donde el inhibidor es etomoxir.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la médula ósea es un mieloma múltiple.

5. Una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor del proteasoma 26S.

6. Composición según la reivindicación 5 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en: i) un compuesto según la fórmula:

en donde

R1 y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un

átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo

trifluorometilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iv) una ribozima específica para CPT I, v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

7. Composición según la reivindicación 6 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula:

donde

Y es R8-C (O) , R8-SO2-, R8-NH-C (O) -o R8-O-C (O) -, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C (O) o R8-SO2-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido;

X3 es un enlace covalente o –C (O) -CH2-;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y –CH2–R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, 25 comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que

puede/n ser N, S o O,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

9. Composición según la reivindicación 8 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib.

10. Una composición que comprende al menos un inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y al menos un inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática.

11. Composición según la reivindicación 10 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I)

se selecciona del grupo consistente en: 35 i) un compuesto según la fórmula:

en donde

R1 y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, 10 iv) una ribozima específica para CPT I, v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

12. Composición según la reivindicación 11 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir.

13. Composición según las reivindicación 10 a 12 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en:

donde A es el grupo

o – (CH2) 5–,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática,

iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática, iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y, v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.

14. Composición según la reivindicación 13 en donde el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 que comprende adicionalmente un el inhibidor del proteasoma 26S.

16. Composición según la reivindicación 15 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la 35 fórmula: donde

Y es R8-C (O) , R8-SO2-, R8-NH-C (O) -o R8-O-C (O) -, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo;

estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C (O) o R8-SO2-, entonces R8 puede ser también

un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido;

X3 es un enlace covalente o –C (O) -CH2-;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y –CH2–R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi

que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

17. Composición según la reivindicación 16 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib.

18. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) .

19. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 18 en donde el compuesto inhibidor de CPT I se selecciona del grupo consistente por: i) un compuesto según la fórmula:

en donde

R1 y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iv) una ribozima específica para CPT I ,

v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

20. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 19 en donde el compuesto inhibidor de CPT I es etomoxir.

21. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S.

22. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 21 en donde el compuesto inhibidor de CPT I se 45 selecciona del grupo consistente por:

i) un compuesto según la fórmula:

en donde

R1 y R2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;

Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iv) una ribozima específica para CPT I , v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

23. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 22 en donde el compuesto inhibidor de CPT I es etomoxir.

24. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicaciones 21 a 23 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula:

donde

Y es R8-C (O) , R8-SO2-, R8-NH-C (O) -o R8-O-C (O) -, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C (O) o R8-SO2-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido;

X3 es un enlace covalente o –C (O) -CH2-;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y –CH2–R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que puede/n ser N, S o O

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

25. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 24 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib.

26. Una lipoproteína de baja densidad (LDL) que comprende un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) y un compuesto inhibidor o combinación de compuestos inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática.

27. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 26 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) se selecciona del grupo consistente en: i) un compuesto según la fórmula:

en donde 10 R1 yR2 independientemente se seleccionan del grupo formado por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo nitro y un grupo

trifluorometilo; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; Y es el grupo -O- (CH2) m, en donde -m es 0 o un número entero entre 1 y 4;

y n es un número entero entre 2 y 8,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para CPT I, iii) un oligonucleótido antisentido específico para CPT I, iv) una ribozima específica para CPT I,

v) un anticuerpo inhibidor de CPT I.

28. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 27 en donde el inhibidor del enzima carnitina palmitoil transferasa I (CPT I) es etomoxir

29. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicación 26 a 28 en donde el compuesto inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática se selecciona del grupo consistente en:

donde A es el grupo

o – (CH2) 5–,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

ii) un RNAip específico para lipasa gástrica y/o pancreática, iii) un oligonucleótido antisentido específico para lipasa gástrica y/o pancreática, iv) una ribozima específica para lipasa gástrica y/o pancreática y, v) un anticuerpo inhibidor de lipasa gástrica y/o pancreática.

30. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según la reivindicación 29 en donde el inhibidor de la lipasa gástrica y/o pancreática es orlistat.

31. Lipoproteína de baja densidad (LDL) según las reivindicaciones 26 a 30 que comprende además un compuesto 10 inhibidor o combinación de compuestos inhibidores del proteasoma 26S.

32. LDL según la reivindicación 31 en donde el inhibidor del proteasoma 26S es un compuesto según la fórmula:

donde

Y es R8-C (O) , R8-SO2-, R8-NH-C (O) -o R8-O-C (O) -, en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo; estando cualquier de ellos opcionalmente sustituido o si Y es R8-C (O) o R8-SO2-, entonces R8 puede ser también un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido;

X3 es un enlace covalente o –C (O) -CH2-;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, un heterociclo de 5-10 20 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado y –CH2–R5, donde R5 es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo o calcógeno-alquilo; y

Z1 y Z2 son independientemente alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o juntos forman un compuesto dihidroxi

que tiene al menos dos grupos hidroxi separados por al menos dos átomos conectores como cadena o anillo,

comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que

puede/n ser N, S o O,

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

33. LDL según la reivindicación 32 en donde el compuesto inhibidor del proteasoma 26S es bortezomib.

34. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 17 o lipoproteína de baja densidad (LDL) según 30 cualquiera de las reivindicaciones 18 a 33 para su uso en medicina.

35. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 17 o de una lipoproteína de baja densidad (LDL) según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 33, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas en la

médula ósea.

36. Uso según la reivindicación 29 en donde la patología que cursa con proliferación incontrolada de células plasmáticas es un mieloma múltiple.

FIG. 1

FIG. 2

FIG. 2

FIG. 3

FIG. 4

FIG. 5

FIG. 6

FIG. 7