Compuestos, composiciones y métodos de uso de ftalazina.

Compuesto de formula I

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que Cyl es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente el sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, y en el que cada anillo del sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C1-8, alquinilo C1-6, haloalquilo Ci_6, halogeno, ciano, hidroxilo, oxo, ORc, -NRaRb, NRaC(≥0)Rb, -C(≥0)ORb, -Rc0C(≥0)NRaRb, -RcOH, -C(≥0)NRaRb, -0C(≥0)Rc, -NRaC(≥0)Rb, -NRaS(≥0)mRc, -S(≥0)mNRaRb y S(≥0)mRc;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo Ci_6, alquenilo C1_8, haloalquilo C1_8, halogeno, ciano, nitro, -OW, -NRaRb, NRaC(≥0)Rb,-C(≥0)0Rc, -C(≥0)NRaRb, -0C(≥0)Re, - NRaC(≥0)Rc, -NRaS(≥0)mRc, -S(≥0)mNRaRb y S(≥0)mRc;

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1_6, haloalquilo C1-6, OXO, -C(≥0)0Ra, -R01-1, ORc, -NRaRb, NRaC(≥0)Rb, -C(≥0)0Re, -C(≥0)NRaRb, -0C(≥0)Rc, -NRaC(≥0)Rc, -NRaS 6 7 (≥0)mRc, -S(≥0)mNRaRb y S(≥0)mRc, siempre que al menos uno de R5, R-, R y R

8 no sea H;

Ra, Rb y Rb se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1_8, alquenilo C1.8, alquinilo Ci_8,

haloalquilo C1_6, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

m es 1 6 2;

L es -C(≥0)-, -S(≥0)m- o -CH2-;

Cy2 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros, incluyendo el sistema de anillos formado por atomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroatomos y en el que el sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1_8, alquenilo C1-8, alquinilo C1-8,

haloalquilo C1_8, halogen°, ciano, hidroxilo, oxo, -C(≥0)0Rc, -RcOH, -0Rc, -NRaRb, NRaC(≥0)Rb, -C(≥0)NRaRb, -0C(≥0)Rc, -NRaC(≥0)Rc, -NRaS(≥0)ml≥e, -S(≥0)mNRaRb y S(≥0)mRc,

en los que el termino "alquilo" indica un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, o ciclico que tiene Cl-C8 atomos de carbono,

el termino "alquenilo" indica un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene C2-C8 atomos de carbono y al menos un doble enlace,

el tannin° "heteroatomo" indica un oxigeno, nitrogeno, azufre o silicio,

el termino "arilo" indica un sistema de anillos hidrocarbonado aromatico monociclico, biciclico o triciclico de 6 a 14 miembros,

Compuestos, composiciones y métodos de uso de ftalazina

Esta invención se refiere de manera general al campo de la medicina y, más especificamente, a compuestos novedosos y composiciones farmacéuticas que los comprenden, usos y compuestos para su uso en métodos para tratar cáncer.

Los miembros de la familia Hedgehog (Hh) de moléculas de señalización median en muchos procesos importantes de formación de patrones de corto y largo alcance durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La formación del patrón es la actividad mediante la cual las células embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. Las proteínas Hedgehog se descubrieron por primera vez en Drosophila. Aunque existen algunas diferencias cruciales, los mecanismos de señalización están bien conservados generalmente entre Drosophila y organismos superiores. En la mosca, un solo gen de Hh regula la formación del patrón del disco segmental e imaginal. Por el contrario, en vertebrados, una familia de genes de Hh está implicada en el control de asimetría derecha-izquierda, polaridad en el SNC, somitas y extremidades, organogénesis, condrogénesis y espermatogénesis. Se han identificado tres homólogos de Hh en seres humanos: Sonic hedgehog (SHH), Indian hedgehog (IHH) y Desert hedgehog (DHH). La cascada de señalización de Hh se inicia por la unión de Hh a las proteínas Patched 1 (PTCH1 en seres humanos) en la célula diana. En ausencia del ligando de Hh, PTCH1 reprime la actividad de Smoothened (SMO en seres humanos, Smo en ratón y smo en Drosophila), una proteína similar a receptor acoplado a proteína G (GPCR), presumiblemente, impidiendo su ubicación en la superficie celular. La señalización de Hh de mamíferos requiere la presencia de cilios no móviles a los que SMO y otros componentes posteriores de la ruta necesitan transitar con el fin de lograr la activación de factores de transcripción de GLI, los ortólogos cubis interruptus (Ci). Las formas activadora y represora de Ci en mamíferos están representadas por tres proteínas de dedos de zinc separadas, funcionando GLI1 y GLI2 principalmente como activadores y GLI3 como represor. Para revisión, véase Rubín L.L. et al. (26) Nature Reviews, vol 5, 126-133. El mecanismo mediante el cual esta cascada de señalización regula la proliferación implica la activación de ciclinas y cinasas dependientes de ciclina. El control de la diferenciación puede producirse mediante la producción de otras proteínas secretadas, incluyendo factores neurotróflcos y angiogénicos,

Los esfuerzos de la química médica para identificar inhibidores de la ruta de Hh comenzaron cuando Richard Keeler y colaboradores aislaron teratógenos a partir de Veratrum califomicum en 1964. Investigaciones posteriores establecieron que el alcaloide jervina conocido anteriormente y el alcaloide ciclopamina recién descubierto podían inducir ciclopía. Casi cuatro décadas más tarde, se identificó el haz heptaelical de Smo como el sitio de unión de ciclopamina usando su fotoafinidad y derivados fluorescentes. Chen, J. et al. (22) Genes & Develop. 16: 2743- 2748; Chen, J. et al. (22) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99: 1471-1476; Frank-Kamenetsky, M. et al. (22) J. Biol. 1, artículo 1. Se usan varios ensayos para seleccionar antagonistas de Smo in vitro. Uno de estos ensayos de selección de alto rendimiento examina la actividad global de la ruta de Hh en un contexto celular determinando el grado de actividad de la proteína efectora posterior GLI. Chen et al., citado anteriormente. Las líneas celulares de este tipo a menudo incorporan un indicador de luciferasa dependiente de GLI para la lectura del ensayo. La señal de luciferasa puede potenciarse mediante otras modificaciones de ingeniería genética, tales como la adición de Shh biológicamente activo, por ejemplo, uniendo un resto octilo a su extremo N terminal, o la utilización de lineas celulares que carecen de la función de PTCH1. Alternativamente, puede medirse la unión directa a Smo a través del desplazamiento de un derivado de ciclopamina fluorescente. Además, también pueden usarse modelos de xenoinjerto de tumor basándose en líneas de SCLC, biliares, de próstata, pancreáticas y de meduloblastoma.

En los últimos años se ha establecido que la activación aberrante de la ruta de señalización de Hh puede conducir a cáncer. El síndrome de Gorlin (GS), o síndrome de carcinoma nevoide de células básales, es una enfermedad genética dominante autosómica que se caracteriza por el desarrollo de anomalías y predisposición a tumores. Prácticamente todos los individuos con Síndrome de Gorlin desarrollan carcinomas de células básales (BCC), habitualmente en múltiples sitios y también están predispuestos a otros tipos de cáncer, especialmente meduloblastoma, un tumor de células progenitoras de neuronas granulares del cerebelo, rabdomiosarcoma, un tumor muscular, así como fibromas y sarcomas de ovario. Borzillo, G. et al. (25) Curr. Topics in Med. Chem. 5: 147-157.

El BCC es el cáncer humano más común, suponiendo aproximadamente el 7% de los cánceres de piel humanos, y representando al menos un tercio de todos los cánceres diagnosticados en EE.UU. cada año. Más del 99% de los casos de BCC surgen esporádicamente en la población, surgiendo sólo el ,5% de casos en individuos con GS. BCC rara vez metastatiza, pero puede ser agresivo a nivel local y recurrente. Mutaciones inactivantes en PTCH1 aparecen lo más comúnmente en estos tumores. Un subconjunto de BCC está dirigido mediante mutaciones en SMO, y estas mutaciones activan la ruta generando proteínas con sensibilidad disminuida por supresión de PTCH1.

El Meduloblastoma (MB) es un tumor cerebral que se forma en el cerebelo de niños y adultos jóvenes, y puede ser el resultado final de defectos en la organogénesis del cerebelo. MB, además de BCC, tiene una implicación bien conocida de la ruta de Hh. El desenlace de este cáncer es casi invariablemente negativo. La cirugía con radiación o quimioterapia posterior aumenta la supervivencia hasta más del 5%, pero existe grave morbilidad asociada al tratamiento, incluyendo retraso mental. Se han sometido a prueba antagonistas de la ruta de Hh en cultivo celular y

modelos de ratón de meduloblastoma. Se ha demostrado que una nueva clase de antagonistas de Hh que se unen a SMO son muy potentes. Berman C. M. etal. (22) Science 297: 1559-1561.

Se ha implicado la ruta de Hh en muchos otros tipos de cáncer, incluyendo cáncer de páncreas, otros tumores del tracto gastrointestinal (Gl) y cáncer de próstata. La expresión anómala de SHH, PTCH1 y SMO se ha mostrado temprana en la formación de tumores de páncreas humanos. Thayer, S. P. et al. (23) Nature 425: 313-317. Se encontró que varias líneas celulares de cáncer de páncreas eran positivas para PTCH1 y SMO y el crecimiento se inhibía in vitro mediante ciclopamina, sugiriendo un bucle autocrino activo a través del cual las células tumorales tanto producían como respondían al ligando de Hh. Además, el tratamiento sistémico con ciclopamina ralentizó el crecimiento de tumores formados cuando estas líneas celulares se implantan en ratones inmunocomprometidos. Se realizaron observaciones similares para tumores de páncreas y otros tumores Gl. Berman, D. M. et al. (23) Nature 425: 846-851. También se proporcionaron datos similares para cáncer de próstata, incluyendo sobreexpresión de SHH en biopsias de tumor, especialmente en tumores de alta agresividad en la escala de Gleason, y efectos inhibitorios in vitro e in vivo de ciclopamina sobre el crecimiento de líneas celulares de cáncer de próstata. La ruta de Hh se implicó además en metástasis de tumor de próstata, puesto que la capacidad de células AT6.3 para metastatizar al pulmón estaba completamente derogada por ciclopamina, y AT2.1, un clon que rara vez metastatiza, podría inducirse para metastatizar mediante sobreexpresión de GUI, de manera sensible a la ciclopamina.

Recientemente se ha demostrado que Hh puede estar implicado en el desarrollo de un subconjunto significativo de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC). Watkins, D. N. et al. (23) Nature 422: 313-317. En este estudio, se encontró que los componentes de la ruta de Shh se reactivaban en un modelo de ratón de daño agudo de las vías respiratorias provocado por naftaleno. Aproximadamente el 5-7% de líneas de SCLC y tumores primarios expresó transcritos (SHH, PTCH1, GLII) indicativos de señalización de Shh activada. Ciclopamina bloqueó el crecimiento de sólo aquellas células con señalización de Hh persistente, y se derogó este efecto por la sobreexpresión de GLII. Ninguno de estos efectos de ciclopamina pudo reproducirse con tomatidina, un compuesto que es estructuralmente similar pero inactivo frente... [Seguir leyendo]

Compuesto de fórmula I

R2 R3

I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Cy1 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente el sistema de anillos formado por átomos de carbono

1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, y en el que cada anillo del sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo Ci-a, alquenilo Ci^, alquinilo Ci-a, haloalquilo C1-6, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -ORc, -NRaRb, NRaC(=)Rb, -C(=)ORc, -ROC(=O)NRaRb, -RcOH, -C(=)NRaRb, -OC(=)Rc, -NRaC(=)Rc, -NRaS(=)mRc, -S(=)mNRaRb y S(=)mRc;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C-i-e, alquenilo C1-8, haloalquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, -ORc, -NRaRb, NRaC(=)Rb,-C(=)Rc, -C(=)NRaRb, -OC(=)Rc, -NRaC(=)Rc, -NRaS(=)mRc, -S(=)mNRaRb y S(=)mRc;

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, oxo, -C(=)ORa, -RcOH, -ORc, -NRaRb, NRaC(=)Rb, -C(=)ORc, -C(=)NRaRb, -OC(=)Rc, -NRaC(=)Rc, -NRaS(=)mRc, -S(=)mNRaRb y S(=)mRc, siempre que al menos uno de R5, R6, R7 y R8 no sea H;

Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo Ci-s, alquenilo Ci-a, alquinilo Ci-s, haloalquilo C-i-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

m es 1 ó 2;

L es -C(=)-, -S(=)m- o -CH2-;

Cy2 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, incluyendo el sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos y en el que el sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo Ci-s, alquenilo Ci-a, alquinilo Ci-8, haloalquilo C1-6, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -C(=)ORc, -RcOH, -ORc, -NRaRb, NRaC(=)Rb, -C(=)NRaRb, -OC(=O)R, -NRaC(=)Rc, -NRaS(=)mRc, -S(=)mNRaRb y S(=)mRc,

en los que el término alquilo indica un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, o cíclico que tiene Ci-Ce átomos de carbono,

el término alquenilo" indica un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene C2-C8 átomos de carbono y al menos un doble enlace,

el término heteroátomo indica un oxígeno, nitrógeno, azufre o silicio,

el término arilo indica un sistema de anillos hidrocarbonado aromático monocíclico, biciclico o tricíclico de 6 a 14 miembros,

el término heteroarilo indica un anillo de heterociclo aromático de 5 a 14 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que contiene al menos un átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos monociclicos, bicíclicos y triciclicos,

19. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Cy2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes,

en el que el término heterocicloalquilo indica un radical hidrocarbonado cíclico estable, que consiste en de 5 1 a 8 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si

y S, en el que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.

2. Compuesto según la reivindicación 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cualquiera de los cuales puede

estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes.

21. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Cy2 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opclonalmente sustituido independientemente con

1- 5 sustituyentes.

22. Compuesto según la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que arilo es

fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo Ci-s, haloalquilo C1-6, halógeno, ciano, hidroxilo y oxo.

24. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de

(2-metil-4-(4-fenil-ftalazin-1-il)piperazln-1-il)-(tiofen-2-il)-metanona,

(2-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, fen¡l(5-(4-fen¡lftalaz¡n-1-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptan-2-il)metanona, (3-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, (2-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)plperazin-1-il)(fenil)-metanona,

(4-(4-(4-clorofenil)ftalazin-1-ll)-2-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona,

(2-metil-4-(4-p-tolilftalazin-1-ll)piperazin-1-¡l)(fenil)metanona, 4-(4-(3,4-diclorofenil)-ftalazin-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, (3-metll-4-(4-fen¡lftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)-metanona, 2,6-dimetll-4-(4-fenilftalaz¡n-1-il)piperazin-1-il)(fenil)-metanona,

(2-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(piridin-3-il)metanona,

(2-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(piridin-4-il)metanona, (2-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(tiazol-2-il)metanona, ciclopentil(3-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)metanona, cidopropil(3-metil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)metanona,

ciclohex¡l(3-metil-4-(4-fen¡lftalazin-1-il)p¡perazin-1-il)metanona,

2- metil-4-(4-(piridin-2-il)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,

3- metil-4-(4-(piridin-2-il)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, (3-metil-4-(4-p-tolilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)-metanona, (4-(4-(4-clorofenil)-ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fenil)-metanona,

(4-(4-(4-terc-butilfenil)-ftalazin-1-il)-3-metil-piperazin-1-il)(fenil)metanona,

(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-fenil)-ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,

(4-(4-(4-isopropilfenil)-ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona,

4-(4-(benzofuran-2-il)ftalazin-1-¡l)-3-metilp¡perazin-1-il)(fenil)-metanona,

4-(4-(benzofuran-2-¡l)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fen¡l)-metanona,

(2,5-dimet¡l-4-(4-fenilftalaz¡n-1-il)piperazin-1-¡l)(fenil)metanona,

(2,5-dimetil-4-(4-fenilftalazin-1-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)(fen¡l)metanona,

2.5- d¡metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-fenil)-ftalaz¡n-1-¡l)piperaz¡n-1il)(fenil)metanona, (2-met¡l-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-¡l)piperaz¡n-1il)(fen¡l)metanona, (2-met¡l-4-(4-(4-vinilfenil)ftalazin-1-il)piperazin-1-¡l)(fenil)metanona, 4-(4-(2-fluoro-4-met¡lfenil)ftalaz¡n-1-il)-2-metilpiperaz¡n-1il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)ftalazin-1-¡l)-2-metilpiperazin-1¡l)(fenil)metanona, 4-(4-(2-fluorofenil)ftalaz¡n-1-il)-2-met¡lp¡perazin-1-il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(2-fluoro-4-met¡lfen¡l)ftalaz¡n-1-il)-3-met¡lp¡perazin-1-il)(fenil)metanona, 4-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1 il)(fenil)metanona, 4-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)ftalaz¡n-1-il)-3-metilp¡peraz¡n-1il)(fenil)metanona, 4-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)ftalaz¡n-1-il)-2-met¡lp¡perazin-1il)(fenil)metanona, 4-(4-(2-fluorofenil)ftalazin-1 -il)-3-metilp¡perazin-1-il)(fenil)metanona,

1 -bencil-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)ftalazin-1-il)piperazin-2-ona, (4-(4-(4-fluorofenil)ftalazin-1 -il)-3-metilpiperazin-1 -il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(4-benzoil-2-metilpiperaz¡n-1-il)ftalazin-1-il)benzoato de metilo, (4-(4-(4-(dimet¡lamino)fenil)ftalaz¡n-1-il)-3-metilpiperaz¡n-1il)(fen¡l)metanona, 1-benzoil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-2-carboxilato de metilo,

2.5- dimetil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(4-benzoil-2-metilpiperazin-1-il)ftaiazin-1-il)benzonitrilo, (4-(4-(4-(hidroximetil)fenil)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1il)(fenil)metanona, (3-metil-4-(4-(4-morfolinofenil)ftalazin-1-il)piperazin-1il)(fenil)metanona, (4-(4-(4-hidroxifenil)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, c¡clohexil(4-(4-(4-fluorofenil)ftalazin-1-il)-3-met¡lpiperaz¡n-1-¡l)metanona, (3-metil-4-(7-nitro-4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, (3-metil-4-(6-nitro-4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, ciclohexil(4-(4-(4-(hidroximet¡l)fen¡l)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1il)metanona, (4-(7-fluoro-4-fenilftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, (4-(6-fluoro-4-fenilftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, (4-(6-fluoro-4-fenilftalazin-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, (4-(4-ciclopropilftalazin-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, (2-metil-4-(4-(piridin-4-il)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, (3-met¡l-4-(4-(piridin-4-il)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, (4-(4-(4-(hidroximetil)fenil)ftalazin-1-il)-2,5-dimetilpiperazin-1il)(fenil)metanona, (4-(4-(4-(hidroximetil)fenil)ftalazin-1-il)-2,5-dimetilpiperazin-1il)(fenil)metanona,

25.

26.

27. 3

28.

29.

(4-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)ftalazin-1-il)-2,5-dimet¡lpiperazin-1¡l)(fen¡l)metanona,

(4-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)ftalazin-1-il)-2,5-dimetilp¡perazin-1¡l)(fenil)metanona,

(2,2-dimetil-4-(4-fenilftalazin-1-il)piperaz¡n-1-il)(fen¡l)metanona,

4-(4-(4-(4,4-d¡fluorociclohexanocarbonil)-2-met¡lp¡perazin-1-il)ftalazin-1-¡l)benzon¡trilo,

(3-metil-4-(4-morfolinoftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,

1- (3-metil-4-(fenilsulfonil)piperaz¡n-1-il)-4-fenilftalazina,

1 -(2-met¡l-4-(fenilsulfonil)piperazin-1 -il)-4-fen¡lftalazina, 4-(2-metil-1-(4-fenilftalazin-1-il)p¡perazin-4-carbon¡l)ciclohexanona,

3- (2-metil-1-(4-fenilftalaz¡n-1-il)piperazin-4-carbonil)ciclohexanona,

4- (4-(4-benzoil-2-metilpiperazin-1-il)ftalazin-1-il)benzamida, 4-(4-(4-(ciclohexanocarbonil)-2-metilp¡peraz¡n-1-¡l)ftalazin-1-il)benzonitrilo,

2- metil-4-(4-(pirid¡n-3-il)ftalazin-1-¡l)p¡peraz¡n-1-il)(fen¡l)metanona,

3- metil-4-(4-(piridin-3-il)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)(fen¡l)metanona,

4- (4-(4-benzoil-2,5-dimetilp¡perazin-1-il)ftalazin-1-¡l)benzon¡trilo, 4-(4-(4-benzoil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)ftalaz¡n-1-¡l)benzon¡trilo, 4-(4-(1H-imidazol-1-il)ftalazin-1-il)-2-metilpiperazin-1-il)(fenil)metanona, 4-(4-(1H-p¡razol-1-il)ftalazin-1-il)-3-metilpiperaz¡n-1-il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(1H-indol-1-il)ftalaz¡n-1-il)-3-metilpiperaz¡n-1-il)(fen¡l)metanona, 4-(4-(1H-p¡rrol-1-il)ftalazin-1-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)(fenil)metanona, carbamato de (4-(4-(4-benzoil-2-met¡lpiperazin-1-il)ftalazin-1-¡l)fenil)met¡lo, carbamato de (4-(4-(4-(ciclohexanocarbonil)-2-met¡lpiperazin-1-¡l)ftalazin-1¡l)fenil)metilo,

3- met¡l-4-(4-(4-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)etil)fenil)ftalazin-1¡l)piperazin-1-il)(fenil)metanona, y

4- (4-(4-(2-hidrox¡et¡l)fen¡l)ftalazin-1-il)-3-metilpiperazin-1¡l)(fenil)metanona, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer o angiogénesis, o para reducir el flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.

Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer o angiogénesis, o para reducir el flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.

Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 26 ó 27, en el que el cáncer es cáncer de páncreas, carcinoma de células básales, meduloblastoma, síndrome de Gorlin, cáncer de próstata o carcinoma de pulmón.

Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 26 ó 27, en el que el uso en el tratamiento de cáncer comprende además administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos y agentes de tipo ¡nterferón.

Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 26 ó 27, en el que el sujeto para el tratamiento de cáncer es un ser humano.