Un compuesto de Fórmula (1): **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

donde O-(CR2)p-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A; J es un anillo monocíclico o carbocíclico fusionado de 5-12 átomos, anillo heterocíclico compuesto por N, O y/o S; anillo arilo o heteroarilo, siempre que J no sea triazolilo; B es o (CR2)K-R5; Y es un enlace, -SO2-, -NHCO- o -O-(CO)-; R1 es halo, -(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)l-C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NR-SO2R6, -(CR2)l-NR-C(O)-R6, -(CR2)l-SO2NR6R7 o -(CR2)l-OR6 o un alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)l-R5; alternativamente, NH-Y-R3 juntos forman NH2; R2, R4 y R5 son independientemente un anillo, carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-12 átomos opcionalmente sustituidos; o R4 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o donde P es C o N y el anillo E junto con P forman un anillo monocíclico o fusionado de 5-12 átomos opcionalmente sustituido; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)r-R5; cada R es H, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; 1 es 0-6; k, m, n y p son independientemente 1-6; x es 0-4; siempre que R4 sea piperidinilo cuando NH-Y-R3 juntos forman NH2; y además siempre que R5 sea piperidinilo cuando B es (CR2)k-R5

Campo técnico 5

En general, la invención se refiere a inhibidores de proteasas activadoras de canales (PAC).

Antecedentes de la técnica

10

La prostasina es una serina proteasa similar a la tripsina que está presente en diversos tejidos de mamíferos. Es una proteasa anclada a la membrana que se expresa en la membrana extracelular de las células pero que también puede ser secretada en los fluidos corporales, como el semen, la orina y el líquido de la superficie de las vías respiratorias. La prostasina (PRSS8), junto con proteasas como matriptasa, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11, catepsina A y elastasa de neutrófilos, puede estimular la actividad del canal epitelial de sodio 15 sensible a la amilorida (ENaC). Inhibiendo estas enzimas pueden inducirse cambios en el transporte epitelial de iones y, por tanto, en la homeostasis del líquido que atraviesa las membranas epiteliales. Por ejemplo, se piensa que la inhibición de las PAC en el riñón promueve la diuresis, mientras que la inhibición de las PAC en las vías respiratorias promueve el aclaramiento del moco y del esputo en el pulmón. Por tanto, la inhibición de las PAC en el riñón puede usarse terapéuticamente para tratar la hipertensión. La inhibición de las PAC en las vías respiratorias 20 previene el estancamiento de las secreciones respiratorias que, de lo contrario, tiende a hacer a las personas que lo sufren vulnerables a infecciones bacterianas secundarias. En los documentos WO2006/108643 y US2004/0186060 se describen ejemplos de inhibidores de PAC.

Descripción de la invención 25

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para la modulación de las proteasas activadoras de canales (PAC). Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para modular la prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (p. ej., TMPRSS11B y TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A y elastasa de 30 neutrófilos.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (1):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde 35

O-(CR2)p-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A;

J es un anillo monocíclico o carbocíclico fusionado de 5-13 átomos, anillo heterocíclico que comprende N, O y/o S; anillo arilo o heteroarilo, siempre que J no sea triazolilo;

B es

o (CR2)k-R5;

Y es un enlace, -SO2-, NHCO- o –O-(CO)-;

R1 es halo, -(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)l-C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NR-SO2R6, -(CR2)l-NR-C(O)-R6, -(CR2)l-SO2NR6R7 o -(CR2)l-OR6 o un alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 5 opcionalmente sustituido; o un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o –(CR2)l-R5;

alternativamente, NH-Y-R3 juntos forman NH2;

R2, R4 y R5 son independientemente un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-12 átomos opcionalmente sustituidos; o R4 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o 10

donde P es C o N y el anillo E junto con P forman un anillo monocíclico o fusionado de 5-12 átomos opcionalmente sustituido; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o –(CR2)l-R5; cada R es H, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

l es 0-6; 15

k, m, n y p son independientemente 1-6;

x es 0-4;

siempre que R4 sea piperidinilo cuando NH-Y-R3 juntos forman NH2; y además siempre que R5 sea piperidinilo cuando B es (CR2)k-R5.

20

En la Fórmula (1) anterior, J puede ser tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, indazolilo, piperinilo o pirrolidinilo. En otros ejemplos, R2 puede ser fenilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, SO2(alquilo C1-6) o un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, como un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado.

25

En una realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula (2):

donde R2 y J son independientemente un arilo de 6 átomos opcionalmente sustituido;

R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)l-R5; o NH-Y-R3 juntos forman NH2;

cada R en (CR2) es H o alquilo C1-6; y 30

m, n y p son independientemente 1-2.

En las Fórmulas (1) y (2) anteriores; Y puede ser un enlace, SO2 u -O-(CO)-. En otro ejemplo, R1 es

halo, alquilo C1-6, CF3, OCF3, fenilo, -(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NR-SO2R6, -(CR2)l-NR-C(O)-R6, -(CR2)l-SO2NR6R7 o –(CR2)l-OR6, donde cada l es 0-1; y R, R6 y R7 son independientemente H o alquilo C1-6.

En las Fórmulas (1) y (2) anteriores, R4 puede ser un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo, 5 heteroarilo de 5-6 átomos o

opcionalmente sustituido

donde P es C o N y el anillo E junto con P forman un anillo monocíclico de 5-6 átomos opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R4 puede ser piperidinilo, ciclohexilo, fenilo 10

opcionalmente sustituido.

En un ejemplo en particular, R3 en la Fórmula (2) es alquilo C1-6 o un bencilo opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, Y es SO2. En otros ejemplos, R4 es un piperidinilo opcionalmente sustituido. Aún en otros 15 ejemplos, J y R2 son independientemente fenilos opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, J puede estar sustituido con 1-3 R1 (es decir, en el que x es 1-3) y R2 puede estar opcionalmente sustituido con halo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (1) ó (2), y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20

La invención también proporciona compuestos para modular una proteasa activadora de canales, de los cuales puede administrarse a un sistema, o a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o (2), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de este modo dicha proteasa activadora de canales. 25

En una realización, la invención proporciona compuestos para inhibir una proteasa activadora de canales, de los cuales puede administrarse a una célula, sistema tisular o a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o (2) o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo; donde dicha proteasa activadora de canales es prostasina, PRSS22, 30 TMPRSS11 (p. ej., TMPRSS11B y TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A o elastasa de neutrófilos, inhibiendo de este modo dicha proteasa activadora de canales. En ejemplos particulares, la invención proporciona un procedimiento para la inhibición de prostasina.

En otro aspecto, la invención proporciona compuestos para mejorar o tratar una afección mediada por 35 una proteasa activadora de canales, de los cuales puede administrarse a una célula, sistema tisular o a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o (2), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo y, opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico; donde dicha proteasa activadora de canales es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (p. ej., TMPRSS11B y TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A o elastasa de 40 neutrófilos, tratando de este modo dicha afección.

Adicionalmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1) o (2), para su uso en un procedimiento para tratar una afección mediada por una proteasa activadora de canales. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (1) o (2), y opcionalmente en combinación con un segundo 45 agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por una proteasa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (1):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde 5

O-(CR2)p-R2 es un sustituyente en cualquier posición del anillo A;

J es un anillo monocíclico o carbocíclico fusionado de 5-12 átomos, anillo heterocíclico que comprende N, O y/o S; anillo arilo o heteroarilo, siempre que J no sea triazolilo;

B es

10

o (CR2)k-R5;

Y es un enlace, -SO2-, -NHCO- o –O-(CO)-;

R1 es halo, -(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)l-C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NR-SO2R6, -(CR2)l-NR-C(O)-R6, -(CR2)l-SO2NR6R7 o -(CR2)l-OR6 o un alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; 15

R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o –(CR2)l-R5;

alternativamente, NH-Y-R3 juntos forman NH2;

R2, R4 y R5 son independientemente un anillo, carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-12 átomos opcionalmente sustituidos; o R4 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o

20

donde P es C o N y el anillo E junto con P forman un anillo monocíclico o fusionado de 5-12 átomos opcionalmente sustituido;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)l-R5;

cada R es H, o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

l es 0-6; 25

k, m, n y p son independientemente 1-6;

x es 0-4;

siempre que R4 sea piperidinilo cuando NH-Y-R3 juntos forman NH2; y

además siempre que R5 sea piperidinilo cuando B es (CR2)k-R5.

30

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J es tiofenilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, indazolilo, piperidinilo y pirrolidinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es halo, alquilo C1-6, CF3, OCF3, fenilo, -(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)l-NR6R7, -(CR2)l-NR-SO2R6, -(CR2)l-NR-C(O)-R6, -(CR2)l-SO2NR6R7 o –35 (CR2)l-OR6; donde cada l es 0-1; y

R, R6 y R7 son independientemente H o alquilo C1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, SO2 (alquilo C1-6) o un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un piperidinilo, ciclohexilo, fenilo 5

opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es un enlace, SO2 u -O-(CO)-.

10

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la Fórmula (2):

donde R2 y J son independientemente un arilo de 6 átomos opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CR2)l-R5; o NH-Y-R3 juntos forman NH2; cada R en (CR2) es H o alquilo C1-6, y

m, n y p son independientemente 1-2, 15

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R2 y J son independientemente un fenilo opcionalmente sustituido.

20

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que x es 1-3.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Y es SO2.

11. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3 es alquilo C1-6 o un bencilo opcionalmente sustituido. 25

12. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R4 es un piperidinilo opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 30

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo 5 compuesto por:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo 10 compuesto por:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 5

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es

10

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la inhibición de una proteasa activadora de canales en una célula o sistema tisular, o en un mamífero, en el que dicha proteasa activadora de canales es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (p. ej., TMPRSS11B o TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A y elastasa de neutrófilos.

5

22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por una proteasa activadora de canales en una célula o sistema tisular, o en un mamífero, y opcionalmente, en combinación con un segundo agente terapéutico, en el que dicha proteasa activadora de canales es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (p. ej., TMPRSS11B o TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A y elastasa de 10 neutrófilos

23. El uso de la reivindicación 22 en el que dicha afección está asociada con el movimiento de líquidos a través de los epitelios transportadores de iones o la acumulación de moco y esputo en tejidos respiratorios, o una combinación de ambos. 15

24. El uso de la reivindicación 22, en el que dicha afección es fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, carcinoma pulmonar, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o una infección de las vías respiratorias.

20

25. El uso de la reivindicación 22, en el que dicho segundo agente terapéutico es un antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico, antitusivo, antibiótico o ADNasa y se administra antes, simultáneamente o después del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19.

26. El compuesto de la reivindicación 21 o el uso de la 22, en el que dicha proteasa activadora de canales 25 es prostasina.

27. El compuesto de la reivindicación 21 o el uso de la 22, en el que dicha célula o sistema tisular comprende células epiteliales bronquiales.